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Classificazione del rischio Problemi ed incognite AIG, Milano, 27-02-2010 Sabrina Rossi, M.D. Anatomia Patologica, Treviso.

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1 Classificazione del rischio Problemi ed incognite AIG, Milano, Sabrina Rossi, M.D. Anatomia Patologica, Treviso

2 Stratificazione del rischio Tradizionalmente non distinti in benigni e maligni, ma considerati tutti potenzialmente aggressivi. Il rischio di comportamento aggressivo viene stimato in base a: dimensione massima numero di mitosi/50 campi microscopici ad alto ingrandimento sede Tre principali schemi di stratificazione del rischio: NIH 2002 (Fletcher CDM) NCCN 2007 (Miettinen M) Nomogram (Gold JS 2009)

3 NIH 2002 e NCCN 2007 NIH2002: Creata da un pool di esperti Non tiene conto della sede In alcune coorti di pazienti, le curve relative ai rischi intermedio, basso e molto basso tendono a sovrapporsi NCCN 2007: Creata sulla base di ampie casistiche dellIstituto di anatomia Patologica delle Forze Armate Americane (AFIP) Tiene conto della sede. I criteri per il rischio intermedio sembrano identificare in maniera più accurata un sottogruppo di pazienti a prognosi intermedia.

4 Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Rischio <5<5<2Molto basso <5<52-5Basso 6-10<5<5 Intermedio <5<56-10 >5 qualsiasi>10 qualsiasi NIH2002 NCCN2007

5 Quali sono le differenze rilevanti?

6 Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Rischio <5<2Molto basso <5<52-5Basso 6-10<5<5 Intermedio <5<56-10 >5 qualsiasi>10 qualsiasi NIH2002 NCCN2007

7 Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Rischio <5<2Molto basso <5<52-5Basso 6-10<5<5 Intermedio <5<56-10 >5 qualsiasi>10 qualsiasi NIH2002 NCCN2007

8 Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Rischio <5<5<2Molto basso <5<52-5Basso 6-10<5<5 Intermedio <5<56-10 >5 qualsiasi>10 qualsiasi NIH2002 NCCN2007

9 Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Rischio <5<5<2Molto basso <5<52-5Basso 6-10<5<5 Intermedio <5<56-10 >5 qualsiasi>10 qualsiasi NIH2002 NCCN2007

10 Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Rischio <5<5<2Molto basso <5<52-5Basso 6-10<5<5 Intermedio <5<56-10 >5 qualsiasi>10 qualsiasi NIH2002 NCCN2007

11 Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Rischio <5<5<2Molto basso <5<52-5Basso 6-10<5<5 Intermedio <5<56-10 >5 qualsiasi>10 qualsiasi NIH2002 NCCN2007

12 Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Rischio <5<5<2Molto basso <5<52-5Basso 6-10<5<5 Intermedio <5<56-10 >5 qualsiasi>10 qualsiasi NIH2002 NCCN2007

13 Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Rischio <5<2Molto basso <5<52-5Basso 6-10<5<5 Intermedio <5<56-10 >5 qualsiasi>10 qualsiasi NIH2002 NCCN2007

14 Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Rischio <5<5<2Molto basso <5<52-5Basso 6-10<5<5 Intermedio <5<56-10 >5 qualsiasi>10 qualsiasi NIH2002 NCCN2007

15 Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Rischio <5<5<2Molto basso <5<52-5Basso 6-10<5<5 Intermedio <5<56-10 >5 qualsiasi>10 qualsiasi NIH2002 NCCN2007

16 Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Rischio <5<5<2Molto basso <5<52-5Basso 6-10<5<5 Intermedio <5<56-10 >5 qualsiasi>10 qualsiasi NIH2002 NCCN2007

17 Differenze Pazienti con GIST gastrici di grandi dimensioni e bassa attività mitotica considerati di alto rischio sec. NIH 2002, sono invece considerati di rischio intermedio sec. NCCN Pazienti con GIST intestinali di medie dimensioni ed attività mitotica medio-alta considerati di rischio intermedio sec. NIH 2002, sono invece considerati di alto rischio sec. NCCN Per GIST di dimensioni molto piccole e attività mitotica bassa, considerati a rischio molto basso per la NIH 2002, non sono stati riportati progressioni negli studi AFIP, suggerendo la possibilità dellesistenza di GIST benigni. GIST di dimensioni molto piccole e attività mitotica media-alta, considerati a rischio intermedio/alto sec. NIH 2002, sono considerati a rischio alto se localizzati nel retto sec. NCCN Per le altre sedi, la NCCN 2007 non fornisce alcuna indicazione (sottogruppi con numerosità troppo esigua).

18 GIST Microscopici/MicroGIST Kawanova 2006: 35% Kawanova 2006: GIST di diametro < 5 mm, talora multipli, in 35% degli stomaci asportati per carcinomi gastrici (100 casi) Agaimy A 2007: 20% Agaimy A 2007: GIST di diametro < 5 mm, talora multipli, in 20% degli stomaci autoptici ( 98 casi). Analisi molecolare in 19 casi: pattern mutazionale simile ai GIST conclamati Agaimy 20069% Agaimy 2006: 9% microGIST (< 6 mm) in giunzioni esofago-gastriche asportate per carcinoma (77 casi) Abraham % Abraham 2007: 10% microGIST (< 4 mm) in giunzioni esofago- gastriche asportate per carcinoma (150 casi) Agaimy 2008: 0.14% Agaimy 2008: 0.14% microGIST (< 6 mm) in intestini asportati per carcinoma o malattie infiammatorie (6905 casi). Analisi molecolare: mutazione di KIT in 3/10 casi; 7/10 cases WT Stomaco Giunzione E/G Intestino

19 Interrogativi Sono processi neoplastici o iperplastici? Sono i precursori dei GIST conclamati?

20 MicroGIST Gastrici (200, ,000 per milione) GIST Gastrici conclamati (12-14 per milione) Regressione

21 Solo pochi arriverebbero allo stadio di GIST conclamato attraverso unevoluzione multistep GIST MicroscopicoGIST a basso rischioGIST ad alto rischio Mutazione di KIT + Ulteriori alterazioni (perdita di 1p, 14q, 22q?) Ulteriori alterazioni Riattivazione telomerasica, Altre perdite cromosomiche, Instabilità microsatellitare e altro

22 Disegno dello studio presunti GIST consecutivi da 35 centri Italiani ( ) diagnosi di GIST confermate dopo revisione centralizzata GIST < 2 cm 170 GIST di piccole dimensioni (<2 cm) GIST < 2cm dallarchivio di Treviso ( )

23 Caratteristiche cliniche In 107/136: malattia concomitante (78.7%)

24 Caratteristiche cliniche Stato della malattia noto per 83 di 168 pazienti: Non Evidenza di Malattia in 79 casi Morte per Malattia in 3 casi

25 Caratteristiche cliniche Stato della malattia noto per 83 di 168 pazienti: Non Evidenza di Malattia in 79 casi Morte per Malattia in 3 casi Il paziente ha sviluppato un GIST dello stomaco 4 anni più tardi IPOTESI: GIST multiplo metacrono

26

27 Articolo tradotto e pubblicato da AIG nel sito col titolo GIST primario con masse multiple nelladulto: una realtà sottovalutatawww.gistonline.it TITOLO ORIGINALE: Multiple Primary Sporadic Gastrointestinal Stromal Tumors in the Adult: An Underestimated Entity Autori: Daniela Gasparotto,1Sabrina Rossi,2 Italo Bearzi,3 Claudio Doglioni,4 AlessandraMarzotto,1 Jason L.Hornick,5 Alessandra Grizzo,1Chiara Sartor,2 AlessandraMandolesi,3 Raf Sciot,6 Maria Debiec-Rychter,7 Angelo Paolo DeiTos,2 and RobertaMaestro1 I GIST sono generalmente considerati dei tumori che sviluppano una massa singola. La maggior parte dei pazienti, presenta ununica massa alla diagnosi, ma il 10% circa viene diagnosticato con malattia diffusa, caratterizzata dalla presenza di noduli multipli, ritenuti mestastasi che compaiono di solito nel peritoneo e nel fegato. Levento di lesioni multiple allesordio della malattia è poco frequente e in genere si riscontra nei GIST pediatrici, in alcune rarissime condizioni famigliari ereditarie o in sindromi distinte come NF1 oppure Triade di Carney. Ad eccezione di queste situazioni conosciute, quando si scoprono contemporaneamente delle lesioni multiple si ritiene generalmente che si tratti di metastasi derivanti da un unico GIST primario. In questi casi, i pazienti vengono posti in trattamento per GIST metastatico In un gruppo di 442 casi, dei quali 26 con malattia avanzata, i ricercatori hanno selezionato e rivisto 10 casi di GIST che allesordio presentavano due o tre noduli distinti e, retrospettivamente, hanno svolto lanalisi istologica e delle mutazioni su tutti i campioni di tessuti prelevati allepoca delle operazioni chirurgiche e che erano conservati in paraffina. Risultato: in 6 casi su 10, sorprendentemente è stato scoperto che le lesioni tumorali non potevano originare da un unico GIST primario e non si trattava, quindi, di metastasi. (Da notare che in un paziente, un nodulo di trovava nel peritoneo che è generalmente considerato sede di metastasi). ……./Continua….. Articolo completo e intervista al Dott. Paolo A. DeiTos alla rubrica COSA DICONO GLI ESPERTI > GIST primario multiplo / sito

28 Risultati Nessuna progressione tra i GIST < 1 cm Nessuna progressione tra i GIST gastrici <2 cm Limite dello studio: Follow-up mediano di 45 mesi (0-26 anni) Follow-up mediano nel gruppo di pazienti senza malattia concomitante o con malattia concomitante non neoplastica di 66 mesi

29 NIH 2002 e NCCN 2007: problemi I parametri di dimensione e numero di mitosi non sono considerati variabili quantitative e continue ma vengono invece utilizzate come variabili qualitative. Di conseguenza per valori di dimensione e mitosi che approssimano ai valori di cut-off, piccole differenze (per esempio una dimensione di cm 5 o cm 5,5 oppure un numero di mitosi di 5 o 6) vengono amplificate e si riflettono in differenze importanti della classe di rischio assegnata

30 Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Rischio <5<5<2Molto basso <5<52-5Basso 6-10<5<5 Intermedio <5<56-10 >5 qualsiasi>10 qualsiasi NIH2002 NCCN2007

31 Nomogram Strumento statistico che permette di utilizzare le variabili quantitative come variabili continue (non lineari) Assegna punteggi relativi ai parametri di dimensione, mitosi e sede, alla cui somma corrisponde un valore di RFS personalizzato per il singolo paziente

32 Nomogram per RFS dopo chirurgia

33 Dimensione: 5 cm= 30 punti

34 Nomogram per RFS dopo chirurgia Dimensione: 5 cm= 30 punti Mitosi: 4/50 HPF= 0 punti

35 Nomogram per RFS dopo chirurgia Dimensione: 5 cm= 30 punti Mitosi: 4/50 HPF= 0 punti Sede: duodeno= 40 punti

36 Nomogram per RFS dopo chirurgia Dimensione: 5 cm= 30 punti Mitosi: 4/50 HPF= 0 punti Sede: duodeno= 40 punti TOTALE= 70 punti= 83% RFS

37 Nomogram per RFS dopo chirurgia

38 Dimensione: 5,5 cm= 35 punti

39 Nomogram per RFS dopo chirurgia Dimensione: 5,5 cm= 35 punti Mitosi: 4/50 HPF= 0 punti Sede: duodeno= 40 punti TOTALE= 75 punti= 80% RFS

40 Nomogram Per valori di dimensione che approssimano ai valori di cut-off, piccole differenze (per esempio una dimensione di cm 5 o cm 5,5) vengono amplificate e si riflettono in differenze importanti nel rischio assegnato

41 Nomogram Per valori di dimensione che approssimano ai valori di cut-off, piccole differenze (per esempio una dimensione di cm 5 o cm 5,5) vengono amplificate e si riflettono in differenze importanti nel rischio assegnato

42 Nomogram PROBLEMI

43 Nomogram per RFS dopo chirurgia

44 Dimensione: 5 cm= 30 punti

45 Nomogram per RFS dopo chirurgia Dimensione: 5 cm= 30 punti Mitosi: 4/50 HPF= 0 punti

46 Nomogram per RFS dopo chirurgia Dimensione: 5 cm= 30 punti Mitosi: 4/50 HPF= 0 punti Sede: stomaco= 0 punti

47 Nomogram per RFS dopo chirurgia Dimensione: 5 cm= 30 punti Mitosi: 4/50 HPF= 0 punti Sede: stomaco= 0 punti TOTALE= 30 punti

48 Nomogram per RFS dopo chirurgia Dimensione: 5 cm= 30 punti Mitosi: 4/50 HPF= 0 punti Sede: stomaco= 0 punti TOTALE= 30 punti= >90% RFS

49 Nomogram per RFS dopo chirurgia

50 Dimensione: 5 cm= 30 punti

51 Nomogram per RFS dopo chirurgia Dimensione: 5 cm= 30 punti Mitosi: 5/50 HPF= 80 punti

52 Nomogram per RFS dopo chirurgia Dimensione: 5 cm= 30 punti Mitosi: 5/50 HPF= 80 punti Sede: stomaco= 0 punti

53 Nomogram per RFS dopo chirurgia Dimensione: 5 cm= 30 punti Mitosi: 5/50 HPF= 80 punti Sede: stomaco= 0 punti TOTALE= 110 punti

54 Nomogram per RFS dopo chirurgia Dimensione: 5 cm= 30 punti Mitosi: 5/50 HPF= 80 punti Sede: stomaco= 0 punti TOTALE= 110 punti= 53% RFS

55 UNA DIFFERENZA DI 1 MITOSI (DA 4/50 HPF A 5/50 HPF) RIDUCE LRFS A 5 ANNI DA >90% AL 53%

56 Nomogram per RFS dopo chirurgia Dimensione: 5 cm= 30 punti Mitosi: 5/50 HPF= 80 punti Sede: stomaco= 0 punti Mitosi: 50/50 HPF

57 Nomogram per RFS dopo chirurgia Dimensione: 5 cm= 30 punti Mitosi: 5/50 HPF= 80 punti Sede: stomaco= 0 punti Mitosi: 50/50 HPF= 80 punti TOTALE= 110 punti= 53% RFS

58 UNA DIFFERENZA DI 45 MITOSI (DA 5/50 HPF A 50/50 HPF) NON IMPATTA SULLRFS

59 NIH 2002, NCCN 2007, Nomogram: problemi Il parametro del numero delle mitosi è considerato una variabile qualitativa

60 Studio Register: nomogram

61 NIH 2002, NCCN 2007, Nomogram: problemi Il parametro del numero delle mitosi è considerato una variabile qualitativa Non tengono conto di altri parametri: Rottura della pseudocapsula tumorale: proposta Necrosi: perde significatività in multivariata Mutazione di KIT/PDGFRA Invasione mucosa (molto rara) Localizzazione linfonodale (molto rara)

62 Proposta di Joensuu con inserimento della rottura tumorale Categoria di rischio Dimensione Tumore (cm) Mitotico Indice (per 50 HPF) Sede Rischio molto basso<2.0<5Qualsiasi Rischio basso2.1–5.0<5Qualsiasi Rischio Intermedio 2.1–5.0 < –10.0 >5 6–10 <5 Gastrico Qualsiasi Gastrico Rischio alto Qualsiasi >10.0 Qualsiasi > – –10.0 Qualsiasi Qualsiasi >10 >5 >5 >5 Rottura tumorale Qualsiasi Qualsiasi Qualsiasi Non gastrico Non gastrico Joensuu H. Hum Path. 2008;39:

63 Valore prognostico delle mutazioni Singer S 2002: pazienti con GIST con delezioni di KIT esone 11 hanno un più basso RFS di pazienti con mutazione puntiforme di esone 11 Martin J 2005, DeMatteo 2008: In particolare, delezioni dei codoni 557 e/o 558 codificati da KIT esone 11 sono associate a prognosi peggiore Lasota J 2008, Lasota J 2007: GIST con mutazione in KIT esone 13 si comportano in maniera più aggressiva, se gastrici. Lasota J 2004, Lasota 2006: Gist con mutazione di PDGFRA, specialmente in esone 14 hanno una prognosi migliore Lasota J 2007, Chen LL 2008, Emile JF 2008, Corless 2004: Lo shift di una mutazione di KIT da eterozigote a omozigote è associato a progressione.

64 RFS in 127 pazienti con GIST localizzato asportato chirurgicamente Proportion Recurrence-Free Years After Resection P<0.001 KIT exon 9 mutation (n=4) KIT exon 11 DEL557/8 (n=35) No mutation (n=29) KIT exon 11 PM/INS (n=32) Other KIT exon 11 deletion (n=17) PDGFRA mutation (n=8) DeMatteo RP et al. Cancer. 2008;112: Valore prognostico delle mutazioni


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