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Regione Emilia Romagna Azienda Ospedaliera di Bologna Policlinico S. Orsola-Malpighi Dipartimento di Scienze Ostetriche Ginecologiche e Pediatriche Modulo.

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Presentazione sul tema: "Regione Emilia Romagna Azienda Ospedaliera di Bologna Policlinico S. Orsola-Malpighi Dipartimento di Scienze Ostetriche Ginecologiche e Pediatriche Modulo."— Transcript della presentazione:

1 Regione Emilia Romagna Azienda Ospedaliera di Bologna Policlinico S. Orsola-Malpighi Dipartimento di Scienze Ostetriche Ginecologiche e Pediatriche Modulo di Oncoematologia Pediatrica e Terapia Cellulare (Responsabile Prof. Andrea Pession) Corso di Aggiornamento: Biologia Clinica e Terapia delle Malattie Oncoematologiche Pediatriche Sarcomi e Neuroblastoma Docente: Dott. Arcangelo Prete Bologna, 28 Ottobre 2004

2 Sarcomi: Ossei Osteosarcoma Ewings Sarcoma Family Tumors Ewing extraosseo Tumore neuroectodermico primitivo periferico (pPNET) Parti Molli Rabdomiosarcoma Sarcomi Indifferenziati Sarcomi dei tessuti molli non-rabdo Biologia Clinica e Terapia delle Malattie Oncoematologiche Pediatriche

3 Definizione: Tumore maligno che prende origine dal tessuto mesenchimale primitivo da cui origina losso, caratterizzato dalla produzione di tessuto osteoide o di tessuto osseo immaturo da parte delle cellule neoplastiche stromali fusiformi. OSTEOSARCOMA

4 Epidemiologia: 4-5 casi/anno/ di soggetti in età inferiore a 15 anni. 60% dei tumori maligni dellosso nelle prime due decadi di vita. 5% di tutti i tumori solidi delletà pediatrica. Picco di incidenza: seconda decade di vita. Frequente come seconda neoplasia in soggetti trattati con radioterapia e/o agenti alchilanti. Predisposizione genetica in soggetti affetti da retinoblastoma. Rientra nella Sindrome di Li-Fraumeni OSTEOSARCOMA

5 Incidenza dellOsteosarcoma per fasce di età percentuale Età

6 8% 2% 10% 3% 41% 21% 1% 2% 9% Frequenza relativa alle sedi di insorgenza dellOsteosarcoma

7 OSTEOSARCOMA Presentazione e storia naturale Segni e Sintomi alla diagnosi: - Dolore e tumefazione a livello del segmento osseo colpito e dei tessuti moli circostanti - Presentazione metastatica nel 15-20% dei casi, frequente inoltre la presenza di foci micrometastatici multipli - Sede elettiva di metastasi il (90%). Fattori prognostici negativi: - Estensione della malattia, - Sede primitiva al tronco, - Elevati livelli di AP e LDH, - Sesso maschile, - Età <10 anni, - LOH di RB, - Sovraespressione di HER2

8 OSTEOSARCOMA Diagnosi e Diagnosi differenziale Diagnosi: Indagine anamnestica Esame obiettivo con misurazione delle lesioni tumorali Esami di laboratorioLDH, AP Esami radiologici: Tumore primitivo: TAC/RMN e Scintigrafia Metastasi: - Rx e TAC del torace - Scintigrafia ossea - Aspirato/biopsia midollare Esplorazione chirurgica: Asportazione completa o biopsia incisionale Istologia Diagnosi differenziale: Linfoma, Rabdomiosarcoma, Retinoblastoma, Neuroblastoma, Sarcoma di Ewing

9 SCINTIGRAFIA OSSEA TECNEZIO 99 (MDP) Importante per il rilevamento delle lesioni ossee

10 Mitosi frequenti, notevole pleiomorfismo cellulare Varianti Istologiche: O. CONVENZIONALE: - OSTEOBLASTICO - CONDROBLASTICO92% - FIBROBLASTICO O. TELEANGECTASICO O. A PICCOLE CELLULE O. PAROSTALE 8% O. PERIOSTEO OSTEOSARCOMA Istopatologia

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12 OSTEOSARCOMA Terapia: Chirurgia (conservativa quando possibile) Chemioterapia (pre e postoperatoria) Radioterapia (palliativa )

13 ISTITUTI ORTOPEDICI RIZZOLI - BOLOGNA OSTEOSARCOMA LOCALIZZATO DELLE ESTREMITA PAZIENTI TRATTATI CON SOLA CHIRURGIA N. Casi107 Amputazioni98% SLM10% TTR: 7.1 m (2-38) N. Casi78 Amputazioni88% SLM12% TTR: 7.9 m (3-43) N. Casi278 Amputazioni82% SLM44% TRM 2% TTR: 15 m (4-72) PAZIENTI TRATTATI CON CHIRURGIA e CHEMIO POST OPERATORIA

14 Negli anni 80 la CT fu utilizzata pre operatoriamente per colpire eventuali microfoci metastatici e per ridurre la lesione primitiva e linfiltrazione delle strutture vascolo-nervose e delle parti molli. Ciò ha permesso di valutare lefficacia della CT sul tessuto neoplastico asportato: il grado di necrosi tumorale è uno dei principali fattori prognostici nellosteosarcoma.

15 La chemioterapia è efficace La sopravvivenza non è influenzata dalla chemioterapia primaria I migliori risultati sono riportati con l uso di: MTX, CDP, ADM e IFO L HDIFO in prima linea associato a MTX, CDDP e ADM non sembra migliorare la prognosi OSTEOSARCOMA NON METASTATICO DELLE ESTREMITA

16 ISTITUTI ORTOPEDICI RIZZOLI - BOLOGNA OSTEOSARCOMA LOCALIZZATO DELLE ESTREMITA PAZIENTI TRATTATI CON CHEMIOTERAPIA ADJUVANTE O NEOADJUVANTE N. Casi1148 Amputazioni26% SLM a 5 aa57% RR42% TRM 2% Analisi Univariata e Multivariata: p Sesso femminile.007 Istotipo fibroblastico.0001 AP elevata.0001 Chirurgia limb salvage.0001 Chemioterapia neoadjuvante.0001 Risposta istologica alla chemio.0001

17 ISG/OS-1 Studio prospettico randomizzato per il trattamento dellosteosarcoma non metastatico delle estremità Coordinatore: Dott. Gaetano Bacci: Attivazione: DISEGNO DELLO STUDIO Braccio A : MTX CDP ADM ± IFO RANDOM Braccio B : MTX CDP ADM IFO Potere dello Studio :80% Significatività : 0.05 Differenza attesa < 15% N. pazienti necessari : 246 Tempo atteso di reclutamento : 5 anni

18 ISG/OS-1 Chemioterapia postoperatoria Chemioterapia postoperatoria A M M P A M M P A M M P M M settimane M = methotrexate 12 g/m 2 P = cisplatino 120 mg/m 2 A 1 = adriamicina 75 mg/m 2 A = adriamicina 90 mg/m 2 I = ifosfamide 10 g/m 2 A I M M P A I M M P A I M M P M M sett. 90% <90% Braccio A Chemioterapia preoperatoria M P/A Chirurgia settimane

19 ISG/OS-1 Dose cumulativa/m 2

20 - - SUR 0-50% dopo metastasectomia e chemioterapia di II linea - Recidive: locali 5%, 95% a distanza (polmoni, raro ossa) - Fattori prognostici (SLM a 5 aa): a.Sede Metastasi: polmoni 44% (a1); ossa 19% (a2) b.Numero metastasi: 1-2 polmoni (b1); ossa (b2) c.Intervallo Dx-Rec: 3 aa 74% (c4) Fasce di Rischio: Buono: a1+c3 SLM 72% Intermedio: a1+c2 SLM 41% Severo: a2+b2+c3 SLM 5% OSTEOSARCOMA METASTATICO o IN RECIDIVA

21 INTENSIFICAZIONE DELLA CHEMIOTERAPIA CON RESCUE DI CSE AUTOLOGE -EBMT - n° Pts149 - SLM a 5 aa33% (consolidamento) vs 14% (dopo recidiva) - ELM a 5 aa26% (singolo ciclo) vs (18%) HSD -ISG-SSG-1 2 cicli di HD CBDCA+ETO+ rescue CSE+Chirurgia - n° Pts32 - RC71% - RR 84% (intervallo medio 8 mesi) - SLM a 3 aa12% Fattibilità+Efficacia ma di breve durata. OSTEOSARCOMA METASTATICO o IN RECIDIVA NUOVE STRATEGIE TERAPEUTICHE

22 Fagioli F. et al., JCO 2002 High-dose chemotherapy in the treatment of relapsed osteosarcoma.

23 New Therapeutic Approaches for Osteo NST-ALLOGRAFT Rationale Very poor prognosis of patients with multi- metastatic disease at diagnosis or relapse Demonstration of a Graft versus Tumor (GvT) against Ewing Sarcoma cells. Aims To improve DFS To evaluate the presence and clinical relevance of GvT

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28 P.G.M. DIAGNOSIS: FIBROBLASTIC OSTEOSARCOMA OF RIGHT DISTAL FEMOUR I RELAPSE: LUNG METASTASES II RELAPSE:MULTIPLE BONE LOCALIZZATIONS (tibia, pelvis, proximal femour, L4-L5, right elbow, orbit) TREATMENT: MTX 12 g/m 2 (2 CYCLES) CDDP 120 mg/m 2 (2 CYCLES) NON MYELOABLATIVE ALLOGENEIC TRANSPLANTATION CONDITIONING: FLUDARABINE 120 mg/m 2 CYCLOPHOSPHAMIDE 60 mg/Kg GVHD PROPYLAXIS: CSA + MMF CELLS INFUSED:13.8 X 10 6 / kg CD34+

29 relapse day +116 pre-BMT

30 relapse pre-BMT day +116 Fagioli F. et al, Haematologica 2003

31 Studio ISG - AIEOP OSTEOSARCOMA AD ALTO GRADO DI MALIGNITÀ CON RICADUTA AD ALTISSIMO RISCHIO

32 CE: Ciclofosfamide 4000 mg/m 2 ; Etoposide 600 mg/m 2 HDEC + PBSC: Etoposide 1800 mg/m 2 ; Carboplatino 1500 mg/m 2 ; infusione delle cellule staminali emopoietiche periferiche (PBSC) a 72 ore dal termine della chemioterapia OSTEOSARCOMA CON RICADUTA AD ALTISSIMO RISCHIO Lintervento chirurgico verrà effettuato dopo la terapia di induzione o dopo le alte dosi di chemioterapia. Nei pazienti che riceveranno IL-2 il trattamento chirurgico verrà effettuato prima delle alte dosi.

33 OSTEOSARCOMA AD ALTO GRADO DI MALIGNITÀ CON RICADUTA AD ALTISSIMO RISCHIO Apertura dello studio: novembre pazienti registrati 6 pazienti O.I.R.M. - Torino 6 pazienti I.R.C.C. - Candiolo (TO) età mediana allingresso in studio: 18 anni (8-29)

34 12 pazienti sono stati sottoposti a 2 CE 7 pazienti sono stati sottoposti a HDCT 5 PD 1 paziente è stato sottoposto a trapianto allogenico non mieloablativo 5 pazienti sono stati sottoposti a cicli di IL-2 1 PD Fuori protocollo

35 PAZIENTE STATO POST II°CE STATO POST HDCT IMMUNO TERAPIA STATO ATTUALE BDPR IL-2 (interrotta per PD -9 mesi-) VIVO-SD (15 mesi) GFPD (2 mesi)//DOD (7 mesi) VAPD (2 mesi)//DOD (8 mesi) PRSDPD (3 mesi)/DOD (18 mesi) BSPD (2 mesi)//DOD (4 mesi) CSPR IL-2 (12 cicli) VIVO-RC (19 mesi) CM PRSDTMODOD (14 mesi) MMSD IL-2 (interrotta per PD) DOD (8 mesi) CMIPD (2 mesi)//DOD (5 mesi) CGPD (2 mesi)//VIVO-PR (16 mesi) CMAPRSD IL-2 (10 cicli) VIVO-SD (10 mesi) SDRC IL-2 (9 cicli) VIVO-RC (7 mesi) chirurgia

36 RC o RP Samarium pos Paziente con fratello HLA identico Paziente senza fratello HLA identico Trapianto di cellule staminali emopoietiche non mieloablativo 12 cicli, di 5 giorni ciascuno, di IL-2 a basse dosi ogni 2 settimane I I I I I CE PBSC settimane Samarium neg 153 Sm-EDTMP + PBSC HDEC+PBSC PD Samarium pos Samarium neg 153 Sm-EDTMP + PBSC RP o RC PD FUORI PROTOCOLLO

37 Farmaco Attività Fase di studio Efficacia Vinorelbina: Alcaloide della Vinca II ++ semisintetico ET- 743: Alcaloide di origine marina II +/- Topotecan: Inibitore della Topoisomerasi II -/+ Irinotecan: - Sandostatina: Inibitore di IGF-1 - Dexverapamile: Calcio-Bloccante L-MTP-PE: Immunostimolante Imatinib (STI-571) Trastuzumab: Herceptin, MoAb per HER2 (sovraespersso in Osteo) Ad-OC-E1a : Vettore retrovirale che penetra selettivamente nelle cellule tumorali ed induce lisi cellulare OSTEOSARCOMA Nuovi Farmaci in Studio

38 Sarcomi: Ossei Osteosarcoma Ewings Sarcoma Family Tumors Sarcoma di Ewing dellosso Sarcoma di Ewing Extraosseo Tumore di Askin (tumore maligno a piccole a piccole cellule della regione toraco-polmonare) Tumore neuroectodermico primitivo periferico (pPNET) Biologia Clinica e Terapia delle Malattie Oncoematologiche Pediatriche

39 Tumore a piccole cellule blu rotondeggianti, per il quale recenti evidenze immunocitochimiche, citogenetiche e molecolari indicano una origine istogenetica dalle creste neurali come per il Neuroblastoma Epidemiologia: E il secondo per ordine di frequenza tra i tumori maligni dellosso del bambino e delladolescente con unincidenza di 2,1 casi/anno/ di soggetti in età inferiore a 15 anni. Picco di incidenza: Prima (25%) e seconda (65%) decade di vita. Sarcoma di Ewing dellosso

40 Sarcoma di Ewing Sarcoma di Ewing Genetica EWS-FLI1 t(11;22)(q24;q12) nel 90-95% dei casi EWS-ERG t(21;22)(q22;q12) nel 5-10% dei casi EWS-ETV1 t(7;22)(q22;q12) <1% dei casi EWS-EIAF t(17;22)(q12;q12) <1% dei casi EWS-FEV t(2;22)(q33;q12) <1% dei casi Il prodotto di trascrizione dei geni ibridi è identificabile nel MO o nel SP mediante tecnica di RT-PCR e FISH. Può pertanto essere utilizzato a scopo diagnostico e per il FUP. Gli studi biologici e clinici non sono riusciti a definire in maniera conclusiva il valore della presenza di traslocato. I tentativi di attribuire un significato prognostico e/o predittivo non sono concordanti.

41 Sarcoma di Ewing dellosso Istopatologia Tipico indifferenziato Atipico poco differenziato Differenziato (pPNET) Immunoistochimica NSE, S-100, Vimentina, Citocheratina, - 2 microglobulina (HLA Class I Ag), CD99 (p30/32 MIC2 glicoproteina di superficie).

42 5% 10% 20% 2% 24% Frequenza relativa alle sedi di insorgenza del Sarcoma di Ewing Estremità: 57% Asse centrale: 47% 10% 8% 2%

43 Sarcoma di Ewing Presentazione e storia naturale Segni e sintomi alla diagnosi: - Dolore e tumefazione a livello del segmento osseo colpito dei tessuti moli circostanti e/o delle eventuali sedi di metastasi. -Presentazione metastatica, singola o multipla nel 25% dei casi: - Polmoni 38% - Ossa 31% - MO 11% - Linfonodi 7% - SNC <5%

44 Sarcoma di Ewing DIAGNOSI Indagine anamnestica Esame obiettivo con misurazione delle lesioni tumorali Esami di laboratorio:non esistono marker specifici Immunoistochimica:CD99, Vimentina, Citocheratina, S-100, NSE, - 2 microglobulina Genetica:-RT-PCR e/o FISH per prodotto di traslocazione su SP, MO e tumore primitivo Esami radiologici Tumore primitivo: Radiografia standard, TAC, RMN Metastasi: - Rx e TAC del torace - Scintigrafia ossea - Aspirato/biopsia midollare Esplorazione chirurgicaAsportazione completa o biopsia incisionale

45 Sarcoma di Ewing FATTORI PROGNOSTICI Localizzati: Sede: Estremità vs sedi assiali Volume del T primitivo >100 ml Età >10 anni Elevati livelli di LDH Mancata espressione di EWS-FLI1 t(11;22)(q24;q12) Risposta alla chemio: Grado di necrosi secondo Picci: I povero: foci macroscopici di cellule tumorali vive II intermedio: foci microscopici isolati di cellule tumorali vive III buono: 100% di cellule tumorali necrotiche Tipo di terapia: Chirurgia+Radio+Chemio vs Altro Metastatici Sede del tumore primitivo: Estremità vs sedi assiali Sede delle metastasi - Polmone vs osso singolo - Osso singolo vs multiplo e/o MO

46 Lapproccio più efficace è la terapia multimodale, dove la chirurgia è preceduta e seguita da chemioterapia e radioterapia I migliori risultati sono riportati con l uso di: VCR, Doxo, Cy, ACT-D, + IFO e ETO SE-91 CNR 3y EFS=78% IESS-3 5y EFS=68% Sarcoma di Ewing non Metastatico

47 ISG/SSG III Chemioterapia postoperatoria VAdCVIActEI VAdC VIAct EI VAdC VIAct EI sett. V =Vincristina, Ad = Doxorubicina, C =CiclofosfamideI = Ifosfamide, Act = Actinomicina D, E = Etoposide, BU = Busulfano, Mel = Melphalan Picci II-III Ch Radic Chemioterapia preoperatoria VAdCVVIActVVAdCVEI Chirurgia Istologia sett. Picci I o non Ch VAdCVIEI VAdC VIAct EI VAdC VIAct EI Radioterapia sett. Radioterapia VAdC CE PBSCC VAdC CE BUMel Picci II-III Ch non Radic

48 Chemioterapia induttivo/mobilizzante Hyper V Adm C E + G-CSF C E + G-CSF CHIRURGIACHIRURGIA RADIOTERAPIA V Adm C Ifo E V Adm C Ifo E Terapia locale del tumore primario HDCT + CSEP Terapia locale delle metastasi Raccolta CSEP G-CSF (G-CSF) PROTOCOLLO AIEOP SE 93 AR OUTLINE Hyper V Adm C (Raccolta CSEP)

49 BUSULFANO 4 mg/kg x 4 gg TCSEP THIOTEPA 300 mg/mq/die ETOPOSIDE 800 mg/mq ev ic x 3 gg PROTOCOLLO AIEOP SE 93 AR REGIME DI CONDIZIONAMENTO

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56 R1: 1 Local Therapy: RT and / or OP BM, stem cell harvest (MR, HR) BM R2: R3: BM (at OP) (+ LRad for lung mets.) Bu-Mel (no LRad) exper. HDT EICESS 98 - Draft Version V cr: 1.5 mg/m²/d x 1d I fo 9 : 3 g/m²/d x 3d D ox: 20 mg/m²/d x 3d E to: 150 mg/m²/d x 3d All Randomisations must be performed before traetment starts! MRT CT chest week ~19~ 42~17 MRT (CT chest) MRT (CT chest) Rand V cr: 1.5 mg/m²/d x 1d A ctoD: 0.5 mg/m²/d x 3d C yc: 500 mg/m²/d x 3d Consolidation R1 V cr: 1.5 mg/m²/d x 1d A ctoD: 0.5 mg/m²/d x 3d I fo 6 : 2 g/m²/d x 3d Consolidation R2 B usulphan 4 mg/kg/d x 4d (AUC- adjusted) M elphalan 30 mg/m²/d x 4d Consolidation R3 Induction

57 Chemioterapia induttivo/mobilizzante Hyper V Adm I C E + G-CSF C E + G-CSF CHIRURGIACHIRURGIA RADIOTERAPIA V Adm C Ifo E V Adm C Ifo E Terapia locale del tumore primario HDCT + CSEP Terapia locale delle metastasi soprattutto polmonari Raccolta CSEPa G-CSF (G-CSF) PROTOCOLLO ISG-SSG IV (no pelvi isolate) OUTLINE Hyper V Adm I (Raccolta CSEPa)

58 BUSULFANO 4 mg/kg x 4 gg TCSEP MELPHALAN 140 mg/mq PROTOCOLLO ISG-SSG IV REGIME DI CONDIZIONAMENTO 10 casi su 11

59 SE 93 ARISG/SSG Pz arruolati OS a 36 mesi 55.6% (33-78) 46.8% (6-88) eventi 8 5 PFS a 36 mesi 44.4% (21-67) 36.9% (2-70) eventi 10 8 OS a 60 mesi 49.9% (34-64) _ eventi 23 PFS a 60 mesi 39.1% (24-54) _ eventi 25 OS a 96 mesi 39.2% (21-57) _ eventi 23 PFS a 96 mesi 39.1% (24-54) _ eventi 25 AIEOP SE93AR vs ISG-SSG IV OS e PFS (I.C. 95%)

60 PTS962p Before 1990 vs After % vs 27%<.001 Age 16 y44% vs 28%<.005 Primary vs Relapse47% vs 28%<.001 Local vs Metastatic56% vs 40%.033 CR1 vs no CR53% vs 22%<.001 Single vs Ripetitive 41% vs 30%.322 PB vs BM42% vs 34%.004 BUMel vs BU vs TBI+ 60% vs 50% vs 33%.003 Sarcoma di Ewing Chemioterapia ad alte dosi con rescue di CSE EBMT SURVEY Analysis (5 y OS)

61 New Therapeutic Approaches for HR-ES NST-ALLOGRAFT Rationale Very poor prognosis of patients with bone metastasis or multi-metastatic disease at diagnosis High incidence of early relapses (40% at 12 months) after HDCT and stem cell rescue in CR patients too. Demonstration of a Graft versus Tumor (GvT) against Ewing Sarcoma cells.

62 New Therapeutic Approaches for HR-ES NST-ALLOGRAFT Aims To improve DFS in HR-ES patients with bone metastasis or multi-metastatic disease at diagnosis, adopting a multimodal first line protocol. To evaluate the presence and clinical relevance of GvT toward residual disease after the first line treatment.

63 Terapia locale delle metastasi G-CSF PROTOCOLLO AIEOP/ISG VHR OUTLINE HDCT + CSEP CHIRURGIACHIRURGIA RADIOTERAPIA V Adm C Ifo E V Adm C Ifo E Terapia locale del tumore primario (G-CSF) Chemioterapia induttivo/mobilizzante Hyper V Adm I C E + G-CSF C E + G-CSF Raccolta CSEPa G-CSF Hyper V Adm I (Raccolta CSEPa) L-PAM X 2

64 PROTOCOLLO AIEOP/ISG VHR Paziente con fratello HLA identico Paziente senza fratello HLA identico Trapianto di cellule staminali emopoietiche non mieloablativo Trapianto autologo di PBSC PROTOCOLLO AIEOP/ISG VHR

65 Farmaco Attività Fase di studio Efficacia Vinorelbina: Alcaloide della Vinca II +/- semisintetico ET- 743: Alcaloide di origine marina II +/- Topotecan: Inibitore della Topoisomerasi II -/+ Irinotecan: - Imatinib (STI-571) Sarcoma di Ewing Nuove Terapie

66 New Therapeutic Approaches for HR-ES IL-2 Rationale: Several in vivo and in vitro studies have shown tumor regression after rHuIL-2: Increase CTLs activity. Increase of cytolitic activity non MHC restricted and NK cells (CD3-/CD56+16+). Increase of LAK activity. Production of anti-tumor cytokine: INF, TNF.

67 New Therapeutic Approaches for HR-ES VACCINES Sarcomas Specific Translocations for Immunotherapy Rationale Tumor specific fusion peptides as target for CTLs activity. Feasibility 90% ES Family Tumors (ES & PNET) and 80% Alveolar RMS. Pre-clinical Studies Specific CTLs (CD8+) activity against fusion peptides (EWS-FLI-1 and EWS-ERG type, PAX3-FKHR) could be generated showing that such peptides could bind Class I MHC molecules.

68 New Therapeutic Approaches for HR-ES VACCINES SCHEMATIC DESCRIPTION OF TARGETING APC MHC Class I Endogenous protein Golgi Proteasi ER Transporter CD8+ CTL Clin Orthop 2000, 373:25-31

69 New Therapeutic Approaches for HR-ES VACCINES Animal Model Ability to decrease or eradicate tumors. Cytokines (IL-10, TGF, VEGF) mediated immunosoppression by tumor cells. Debulking CT is mandatory but can induce significant T cell depletion. Enhancement of T cell reconstitution (IL-2) is useful to maximize immunotherapeutic potentiality.

70 New Therapeutic Approaches for HR-ES VACCINES Ongoing Clinical Trials Phase II Pilot Study of Tumor Specific Peptide Vaccination and IL-2 with or without Autologous T Cells Transplantation in Pediatric Patients With Recurrent Sarcomas. (NCI-97-C- 0050J). Phase II Study of Autologous T Cells Transplantation With Vaccine Driven Expansion of Anti Tumor Effectors Following Cytoreductive Therapy in Patients With Metastatic Pediatric Sarcomas. (NCI-97-C-0052K).

71 New Therapeutic Approaches for HR-ES GENE THERAPY Adenovirus-mediated p53 gene inhibits human saroma tumorogenicity (animal model) Cancer Gene Therapy 2000; 7(3): Insertion of IL-2 gene decrease tumorogenicity of fibrosarcoma (animal model) Arch Immunol Ther Exp 1998; 46(4):

72 New Therapeutic Approaches for HR-ES GENE THERAPY Inibition of EWS-FLI1 fusion protein by antisense oligodeoxynucleotides (in vitro) J Neurooncol 1997; 31(1-2):9-16. HSV1-TK suicide gene transfer and GCV (in vitro) Anticancer Res 1999; 19(1a):77-80.

73 New Therapeutic Approaches for HR-ES Combined Therapy Irradiated IL-2 or IL-7 transfected transgenic ET cell lines in nod/SCID mice significantly reduce tumor growth Generation of EWS/FLI 1 presenting dendritic cells and priming of T cells with EWS/FLI 1 presenting dendritic cells

74 New Therapeutic Approaches for HR-ES Meta-EICESS 2002 Pilot Study VIDE x 4 (PBSCC + CD34+ selection) VIE+RxT (local control) x 2 + PBSCRHDC-MEHDC-TT 30° sett Sib or UD SCT42°sett Immunoterapia con cellule dendritiche e linfociti del donatore stimolati con IL-2transgenic tumor cells o solo IL-2 8 pazienti arruolati: 2 decessi per complicazioni dopo ME, 1 decesso dopo TT, 5 recidive (3 polmoni, 2 osso)

75 Sarcomi delle Parti Molli Gruppo Eterogeneo di Neoplasie

76 Sarcomi delle Parti Molli neoplasie di origine mesenchimale neoplasie di origine mesenchimale 8 nuovi casi/anno/milione di bambini (< 15 anni) 8 nuovi casi/anno/milione di bambini (< 15 anni) Circa 100 nuovi casi/anno in Italia Circa 100 nuovi casi/anno in Italia RABDOMIOSARCOMA (RMS) RABDOMIOSARCOMA (RMS) 50-55% dellintero gruppo M/F = 1.4/1 70% dei pazienti ha meno di 10 anni, con un picco fra 2 e 5 anni Eziologia sconosciuta Eziologia sconosciuta

77 SPM Istologia a prognosi favorevole:PNET - RMS a cellule fusateEwing extra-osseo - RMS botrioideFibrosarcoma a prognosi intermedia:MPNST o Schwannoma maligno - RMS embrionale Sarcoma sinoviale a prognosi sfavorevole:Emangiosarcoma - RMS alveolareSarcoma epitelioide - RMS solido - alveolareSPM alveolare Altri SPM Rabdomiosarcoma Non Rabdomiosarcoma

78 Rabdomiosarcoma Morfologia tumore a piccole cellule rotonde blu con differenziazione in senso muscolare (rabdomioblasti, striature trasversali citoplasmatiche,…)Immunoistochimica identifica proteine muscolo-specifiche (desmina, actina, vimentina, mioglobina, …) RMS E ben differenziatoRMS Embrionale

79 Sede % Orbita10 Testa - collo parameningei21 Tratto genito - urinario23 Arti14 Altre sedi22 (tronco, torace, addome, pelvi) Metastasi: polmone, linfonodi, ossa, midollo osseo, SNC Rabdomiosarcoma Sede

80 Testa - collo Massa asintomatica, segni di aumentata pressione intracranica (vomito, cefalea) - Orbita: Proptosi, tumefazione palpebrale, paralisi oculare, diminuzione del visus - Orbita: Proptosi, tumefazione palpebrale, paralisi oculare, diminuzione del visus - Naso-faringe: ostruzione nasale, epistassi, rinolalia, paralisi dei nervi cranici - Seni paranasali: dolore, sinusite, paralisi dei nervi cranici - Collo: disfagia, posizione anomala - Orecchio: massa polipoide, otalgia, otite media, secrezioni ematiche, paralisi dei nervi cranici - Laringe: raucedine, tosse stizzosa, infezioni RMS segni e sintomi in rapporto alla sede

81 Tronco Massa generalmente indolente Addome Massa indolente, ascite, ostruzione gastrointestinale e urinaria Tratto genito- urinario Massa, ematuria, infezione, ritenzione urinaria, perdite ematiche vaginali, tumefazione testicolare generalmente non dolente Arti Massa generalmente indolente spesso con linfoadenopatia satellite (in corsivo sono indicate le manifestazioni maggiormente significative) RMS segni e sintomi in rapporto alla sede

82 (119 bambini affetti da SPM inclusi nei protocolli RMS79 e RMS88) - Sospetta infezione14 - Ritardo nel chiedere la consulenza medica da parte della famiglia 9 medica da parte della famiglia 9 - Prolungata osservazione della massa da parte del curante21 da parte del curante21 - Precedente trauma cui è stata imputata la lesione 7 - Diagnosi istologica errata10 Totale61 SPM Cause di ritardo di diagnosi

83 RabdomiosarcomaDIAGNOSI Indagine anamnestica Esame obiettivo con misurazione delle lesioni tumorali Esami di laboratorio:non esistono marker specifici Genetica:-t(2;13)(q35;q14) -PAX3/FKHR (up-regulator of c-MET expression: Tkr -Over expression di IGF-2 e di IGFBP-5 -Alterazione di p53 Esami radiologici Tumore primitivo: TAC/RMN ed ecografia Metastasi: - Rx e TAC del torace - Scintigrafia ossea - Aspirato/biopsia midollare - Rachicentesi (se segni di infiltrazione SNC) Esplorazione chirurgicaAsportazione completa o biopsia incisionale

84 Rabdomiosarcoma FATTORI PROGNOSTICI Età (> o < 10 anni)Sede (profonda vs superficiale)Istologia (Alveolare o Indiff. vs Embrionale) Estensione del tumore - Dimensioni del tumore - Invasività del tumore (T) - Interessamento dei linfonodi regionali (N) - Presenza di metastasi (M)

85 Sarcomi delle parti molli Fasce di Rischio Chirurgia non mutilante Chirurgia non mutilante Asportazione radicale alla diagnosi Asportazione radicale alla diagnosi in casi selezionati Chemioterapia preoperatoria Chemioterapia preoperatoria Radioterapia in accordo ai fattori di rischio Radioterapia in accordo ai fattori di rischio Terapie di salvataggio e Terapie di salvataggio e intensificazione terapeutica

86 Sarcomi delle parti molli Principi di trattamento Basso Rischio (G1): Basso Rischio (G1): Tumore localizzato, completamente asportato, con linfonodi indenni Rischio Standard (G2): Rischio Standard (G2): Tumore macroscopicamente asportato ma con residui microscopici Alto Rischio (G3): Alto Rischio (G3): Tumore incompletamente asportato, con residui macroscopici G(4): Tumore metastatico alla diagnosi G(4): Tumore metastatico alla diagnosi

87 Rabdomiosarcoma non metastatico Clinical Trials

88 PAN- EUROPEAN COPERATION former CWS studies German CWS - 96 # same protocols Italian ICG/RMS-96 Former RMS studies Similar protocol structure SIOP MMT - 95 ## Former MMT studies # Inc. Austria, Sweden, Poland, Hungary, parts of Switzerland ## Inc. UK, France, Spain, Portugal, Netherlands, part of other countries

89 RMS 96 Schema n. 1. PIANO TERAPEUTICO GENERALE PER RMS E SPM CHEMIOSENSIBILI CHIRURGIACHIRURGIA BASSO RISCHIO STANDARD ALTO RISCHIO NO RT VA VA VA VA RT IVA 2 IVA 2 IVA 2 CEpV IVA2 settimane IVAd random IVA 2 IVAd IVA 2 CEpV IVE IVA 3

90 Protocollo RMS96 1 gennaio gennaio 2004 Pazienti Eligibili 428 Rabdomiosarcoma246 SPM no RMS 182

91 Protocollo RMS96 Rabdomiosarcoma 246 pazienti RMS Botrioide197.7% RMS Leiomiomatoso1 RMS Embrionale % RMS Alveolare6325.6% RMS nas4 RMS Pleomorfo2

92 Protocollo RMS96 Basso Rischio 27 pazienti 24GU no VP (22 paratest.; 2 utero); 2TC no PM; 1Altre sedi (Perianale); 2 / 27 eventi 1 lnf regionali (paratesticolo); 1 RL (paratesticolo); tutti vivi in RC (mediana follow-up 29 mesi)

93 Protocollo RMS96 RMS randomizzati 139 pazienti VAIA71 IRS I4 IRS II8 IRS III59 CEVAIE68 IRS I5 IRS II8 IRS III55

94 RMS96 - Rabdomiosarcoma Overall Survival N.pz N. eventi a 3 aa a 5 aa ( ) ( )

95 RMS96 - Rabdomiosarcoma Progression Free Survival N.pz N. eventi a 3 aa a 5 aa ( ) ( )

96 RMS96 - Rabdomiosarcoma PFS per Gruppo di Rischio N.pz N. eventi a 3 aa a 5 aa Basso ( ) 89.4 ( ) Standard ( ) 90.3 ( ) Alto ( ) 55.5 ( ) Basso Rischio Alto Rischio p= Rischio Standard

97 Rabdomiosarcoma Overall Survival Novembre 2003 RMS96 RMS88 RMS79 N.pazienti N. eventi % sopravv. a 5 anni RMS (54 -71) RMS ( ) RMS ( ) Totale p=0.0017

98 High-Risk Group Objective: To improve outcome in this group of patients using a randomized investigation on 1) the value of early intensification with Doxorubicin 2) the role of low-dose maintenance chemotherapy Endpoints for both randomizations are: a) primary: 3-year EFS b) secondary: response to initial treatment (9 th wk) and 5-yr OS

99 The doxorubicin question - I IFO + Doxo - IRS phase II window (metastatic RMS): 63% CR+PR Doxo - SFOP window study (high-risk RMS): 65% CR+PR Doxo important in the treatment of osseous Ewings and PNET Ewing trials meta-analysis ( Smith et al. J Natl Cancer Inst 1991): Doxo in every course better than alternating Doxo with ACT Doxo is one of the most effective drugs against STS in adults Very effective drug against soft tissue sarcoma !

100 Weeks IFO 3 g/m 2 VCR 1.5 mg/m 2 ACT 1.5 mg/m 2 Evaluation of response IVADo combination DOXO 30 mg/m 2

101 SURGERYASURGERYA SURGERYBSURGERYB SURGERYCSURGERYC Radiotherapy I VVV A Do I VVV A Do I V A Do I VVV A I VVV A IVAIVA CR or PR wks I V A Do IVAIVA IVAIVA IVAIVA IVAIVA IVAIVA random IVAIVA 2 nd line treatment + RT SD IVAIVA IVAIVA IVAIVA IVAIVA IVAIVA High-Risk Group treatment

102 Maintenace chemotherapy in RMS Two aspects: a) duration of chemotherapy b) chemotherapy doses Intensive CT has improved the survival of patients with localized RMS Minimal residual disease after CR remains a major obstacle to any increase in cure rate.

103 Group IV - CWS study

104 Cyclo step 1step 2step 3step 4 Vinorelbine mg/mq in 5-10 min. Cyclophosphamide mg/mq/day p.o. Vinorelbine days / /1 days / /1 Vnl/Cyclo Feasibility Study days / /1

105 PTS533p Age 3-10 y vs >10 y41% vs 18%<.001 Primary vs Relapse32% vs 25%.092 Local vs Metastatic44% vs 26%.092 CR1 vs no CR40% vs 17%<.001 Single vs Ripetitive 29% vs 29%.787 BM vs PB32% vs 29%.293 Melphalan+vs TBIvsothers 33% vs 29% vs 22%.533 RABDOMIOSARCOMA METASTATICO ALLA DIAGNOSI Chemioterapia ad alte dosi con rescue di CSE EBMT SURVEY Analysis (5 y OS)

106 RMS99-4 wks RADIOTHERAPY OR SURGERY I VVV A Do I VVV A Do I V A Do EDX VP-16 TT L- PAM EDX TT L-PAML-PAM Maintenance Chemotherapy

107 Farmaco Attività Fase di studio Efficacia PAX-FKHR: specific peptide pulsed Pilota dendritic cell vaccination Farnesyltransferasi inhibitor: Xenograft Irinotecan : Antiangiogenesi II++/- Topotecan: II++/- OSTEOSARCOMA Nuovi Farmaci in Studio

108 NEUROBLASTOMA

109 Neuroblastoma Neoplasia che trae origine dalle cellule della cresta neurale primitiva Neoplasia che trae origine dalle cellule della cresta neurale primitiva E il tumore solido extracraniale più comune dellinfanzia 13,1 nuovi casi/anno/milione di bambini (< 15 anni) in Italia E il tumore solido extracraniale più comune dellinfanzia 13,1 nuovi casi/anno/milione di bambini (< 15 anni) in Italia Circa 90 nuovi casi/anno in Italia Circa 90 nuovi casi/anno in Italia Eziologia sconosciuta Eziologia sconosciuta

110 Neuroblastoma Neuroblastoma Genetica Familiare nel 1-2% dei casi si trasmette in maniera autosomica dominante con penetranza incompleta Citogeneticamente caratterizzato da delezione di 1p, 11q e unbalanced gain di 17q La delezione di 1p è presente sotto forma di LOH nel 35%dei tumori primitivi spesso associato ad amplificazione di N-myc Amplificazione della parte distale del braccio corto di cr2 in corrispondenza del quale è situato N-myc presente in circa il 25% dei NB soprattutto nelle forme avanzate ma anche in un 5-10% di bassi stadi

111

112 Neuroblastoma Morfologia tumore a piccole cellule rotonde blu Istopatologia Neuroblastoma, Ganglioneuroblastoma, Ganglioneuroma (According to INPC che integra Shimada classificatiov) Immunoistochimica identifica proteine neurofilamentose (Sinaptofisina, NSE)

113 I segni e i sintomi del Neuroblastoma riflettono la sede della tumore primitivo e delle metastasi -Addome65% - - Torace35% -Sintomi legati al rilascio di epinefrina - Horner Syndrome (Torace) - Opsomyoclono (Paraneoplastica-Movimenti oculari e scatti) - Vipoma (Paraneoplastica-diarrea, ipokaliemia e disidratazione) Neuroblastoma segni e sintomi in rapporto alla sede

114 Neuroblastoma DIAGNOSI Indagine anamnestici Esami di laboratorio:HVA/VMA urinari, Ferritina, NSE, LDH, ImmunoistochimicaGD2 Biologioa Molecolare:Amplificazione N-myc, 1p LOH, TRKA, TH MDR1, nm23, CD44 IstologiaBiopsia massa o ossea CitologiaAspirato midollare Esami radiologici Tumore primitivo: TAC/RMN ed ecografia Metastasi: - Rx e TAC del torace - Scintigrafia ossea - Scintigrafia con I-123-MIBG Esplorazione chirurgicaAsportazione completa o biopsia incisionale

115 International Neuroblastoma Staging System Stage Definition 1Localized tumor with complete gross excision, with or without microscopic residual disease; representative ipsilateral lymph nodes negative for tumor micrscopically (nodes attached to and removed with the primary tumor may be positive). 2A Localized tumor with incomplete gross excision; representative ipsilateral nonadherent lymph nodes negative for tumor microscopically. 2B Localized tumor with or without complete gross excision, with ipsilateral nonadherent lymph nodes positive for tumor. Enlarged contralateral nodes must be negative microscopically.

116 International Neuroblastoma Staging System 3Unresectable unilateral tumor infiltrating across the midline,* with or without regional lymph node involvement; or localized unilateral tumor with contralateral regional lymph node involvement; or midline tumor with bilateral extension by infiltration (unresectable) or by lymph node involvement. 4Any primary tumor with dissemination to distant lymph nodes, bone, bone marrow, liver, skin, and/or other organs (except as defined by stage 4S) 4SLocalized primary tumor (as defined for stage 1, 2A, or 2B) with dissemination limited to skin, liver, and/or bone marrow +. Limited to infants <1 year of age.

117 PROTOCOLLI AIEOP RISULTATI TERAPEUTICI PROTOCOLLON. DI CASIOVERALL SURVIVAL P NB <0.01 NB NB Protocolli stadio 1-2 NB NB NB Protocolli stadio 3 NB <0.01 NB NB Protocolli stadio 4 NB <0.01 NB NB Protocolli stadio 4s NB NB NB

118 PROTOCOLLI COOPERATIVI AIEOP NEUROBLASTOMA I a GENERAZIONE NB induzione ~ 2 mesi chemioterapia a dosi standard eventuale chirurgia differita consolidamento chemioterapia a dosi standard fino a 1 anno alla dx: radioterapia locale II a GENERAZIONE NB induzione ~ 2 mesi chemioterapia a dosi standard stop induzione ~ 2 mesi chemioterapia alte dosi eventuale chirurgia differita consolidamento : st. 3 in caso di residui chemioterapia ad alte dosi + radioterapia locale ( o I 131 MIBG) st. 4 chemioterapia alte dosi + terapia mieloblativa e irradiazione corporea totale (ICT) con trapianto di midollo autologo

119 PROTOCOLLI COOPERATIVI AIEOP NEUROBLASTOMA III a GENERAZIONE NB St. 1-2nessuna terapia St. 3 Low-riskinduzione chemioterapia a dosi standard eventuale chirurgia differita Stop St. 3 high-Risk- 4 induzione chemioterapia alte dosi eventuale chirurgia differita consolidamento : st. 3 se residui macroscopici hemioterapia + MIBG ( o RT) st. 4 chemioterapia alte dosi + terapia mieloblativa no ICT ma Busulfano + trapianto CSE

120 Il CSS neuroblastoma nasce nel 1979 come gruppo coordinato da Bruno De Bernardi. Dal 1979 al 2003 nel registro italiano sono stati reclutati più di Dal gennaio 1995 è iniziata la collaborazione europea con il protocollo localizzato LNESG 9401(totale casi 905 di cui 26% italiani) 1999 STUDIO INFANT ( totale 624 casi arruolati, di cui 162 italiani) 2000 Protocollo UNRESECTABLE (totale 75 casi arruolati, di cui 16 italiani) 2002 protocollo ESIOP AR-01 (totale 237 casi arruolati, di cui 62 italiani) ISTITUTO G.GASLINI

121 Sospetto NB Studio radiologico della massa Scintigrafia MIBG Aspirato Midollare AVMAOV Sospetto NB rafforzato Probabile: NON METASTATICO OPERABILENON OPERABILE CHIRURGIA + ESTESA VALUTAZIONE BM BIOPSIA + ESTESA VALUTAZIONE BM METASTATICO Condizioni cliniche discrete BM infiltrazione modesta Condizioni cliniche precarie BM infiltrazione massiva BIOPSIA + ESTESA VALUTAZIONE BM ESTESA VALUTAZIONE BM E STUDIO MYCN E DEL 1P DIAGNOSI DI NB Clinica Chirurgico patologica Biologica ISTITUTO G.GASLINI

122 Età< a 12 mesi Protocollo: INFANT MYCN NON AMPLIFICATO MYCN AMPLIFICATO STADIO 1 STADIO 2 O 3 R ( tumore asportato) Stadio 2 U O 3 U ( tumore inoperabile ) Stadio 4 s senza metastasi SNC, PP, SCH STADIO 4 CON METASTASI SNC, PP, SCH STADIO 2 E 3 STADIO 4 STADIO 4 S STADIO 1 INTERIM LNESG PROTOCOLLO INFANT NB 99.1 CHIUSO PROTOCOLLO INFANT 99.2 PROTOCOLLO INFANT 99.3 PROTOCOLLO INFANT NB 99.4 INTERIM LNESG NO CHEMIO CHEMIO STANDARD CHEMIO STANDARD CHEMIO-ALTE DOSI NO CHEMIO CHEMIO-ALTE DOSI ISTITUTO G.GASLINI

123 Età> a 12 mesi Protocolli: LNESG ad interim Unresectable ESIOP HR-01 MYCN NON AMPLIFICATO MYCN AMPLIFICATO STADIO 1 e 2 OPERABILE Stadio 2 Fattori di rischio presenti Stadio 2 e 3 INOPERABILE STADIO 4 STADIO 2 o3 Tumore asportato O inoperabile STADIO 1 INTERIM LNESG PROTOCOLLO UNRESECTABLE PROTOCOLLO ESIOP HR-01 PROTOCOLLO ESIOP HR-01 INTERIM LNESG NO CHEMIO CHEMIO STANDARD CHEMIO STANDARD CHEMIO-ALTE DOSI NO CHEMIO CHEMIO-ALTE DOSI STADIO 4 PROTOCOLLO ESIOP HR-01 CHEMIO-ALTE DOSI ISTITUTO G.GASLINI

124 Infants with localized unresectable NB and no Myc-N amplification: INES-NB 99.1 Genoa, June 2004

125 Treatment design No threatening Symptom CV x 2 PRNR (CV x 2) Surgery Threatening Symptom CBP-VP16 x 2 (CAdo x 2)

126 Survival Event-Free Survival. 0,5 11,522,5 3 3,54 Years EFS NBL 94 (N=39): 90 +/- 5%. EFS NBL 90 (N=35): 94 +/- 5%. EFS INES-NB 99.1 (n=97): 93 +/- 3%.

127 Conclusions Achievement of the end points: OS > 90% at 3 years (2-year OS = 100%). Stopping rule: 1 event/50 pts > 12 m. (> 8/50). Deescalation of therapy: CV only: 23/70 SR patients (33%). No anthracyclins: 61/97 (63%). Many deviations: 23-45% according to the country. Under-estimation of SAEs. Long-term toxicity to be studied.

128 ICGNB-85 ICGNB-89 ICGNB-92 ICGNB-85 ICGNB-89 ICGNB-92 Tre protocolli AIEOP ad alte dosi: SOPRAVVIVENZA NB85NB89NB92 Periodo casi y OS EFS NEUROBLASTOMA DISSEMINATO età >1 anno JCO 2003 ISTITUTO G.GASLINI

129 Fig. 2: Kaplan–Maier survival estimates of 828 neuroblastoma patients stage 4 over 1 year of age by trial. NB79: 78 patients, NB82: 79 patients, NB patients, NB90: 335 patients, NB97: 185 patients. A: EFS B: overall survival.

130 PTS2428p Age 2 y78 vs 59% vs 34%<.001 Primary vs Relapse38% vs 28%<.001 CR1 vs no CR42% vs 36%.082 Single vs Ripetitive 38% vs 34%.190 BM vs PB32% vs 29%.293 BU-Melphalan vs others 50% vs 35% <.001 **Solo l80% dei pts vivi a 4 anni dal TMO sono vivi a 5 anni dal TMO!!! Neuroblastoma Metastatico alla diagnosi Chemioterapia ad alte dosi con rescue di CSE EBMT SURVEY Analysis (5 y OS)

131 IL-2 molecola IL-2 recettore

132 IL-2 meccanismo di azione

133 M LTc CELLULA NEOPLASTICA LTc NK IL-2 NK MMIgG IgM IgG TNF IFN TNF IFN TNF LTc IFN TNF LTc IFN TNF IFN TNF LAK IFN TNF IFN TNF IFN TNF NK IFN TNF LAK IFN TNF

134 IL-2 ev+sc IL-2 scNo IL-2 Patients Disease status pre-TMO I CR I VGPR I PR yrs OS 60.0 (38-76) 61.3 (42-76) 36.0 (18-54) 7 yrs OS 32.0 (14-50) 47.1 (29-65) 28.0 (14-40) 3 yrs DFS 40.0 (21-58) 51.6 (33-67) 33.6 (15-53) 7 yrs DFS 28.0 (12-46) 41.7 (24-58) 23.6 (15-43) Immunoterapia con basse dosi di IL-2 Protocollo 1 vs Protocollo 2 Results

135

136

137 Terapia Differenziante Acido 13-cis-retinoico 1982: Retinoic Acid induced growth inhibition and morphologic differentiation of human neuroblastoma cells in vitro. Sidel N. J Natl Cancer Inst. 1982; 68: : Vengono pubblicati oltre 300 lavori scientfici che riportano i risultati di studi sperimentali e trials clinici di fase I sullattività dellacido 13-cis-retinoico sul neuroblastoma. Acido 13-cis-retinoico 1982: Retinoic Acid induced growth inhibition and morphologic differentiation of human neuroblastoma cells in vitro. Sidel N. J Natl Cancer Inst. 1982; 68: : Vengono pubblicati oltre 300 lavori scientfici che riportano i risultati di studi sperimentali e trials clinici di fase I sullattività dellacido 13-cis-retinoico sul neuroblastoma.

138 Terapia Differenziante Acido 13-cis-retinoico 1999: Treatment of high risk neuroblastoma with intensive chemotherapy,radiotherapy, autologous bone marrow transplantation and 13-cis-retinoic acid. Children Cancer Group. Matthay KK, Villablanca JG, Seeger Rcet al. N Engl J Med. 1999; 341: :NB-AR-01/ESIOP a phase III randomized study to compare post HDCT 13-cis-retinoic acid vs anti- GD2 MoAb Acido 13-cis-retinoico 1999: Treatment of high risk neuroblastoma with intensive chemotherapy,radiotherapy, autologous bone marrow transplantation and 13-cis-retinoic acid. Children Cancer Group. Matthay KK, Villablanca JG, Seeger Rcet al. N Engl J Med. 1999; 341: :NB-AR-01/ESIOP a phase III randomized study to compare post HDCT 13-cis-retinoic acid vs anti- GD2 MoAb

139

140 Recruitment registered patients expected recruitment taking into acount the official study start in individual countries

141 Protocollo di fase II con terapia combinata chemio e 131I-MIBG nel trattamento di pazienti con neuroblastoma resistente o in recidiva (I-METCH)

142 I I I I I CE PBSC settimane MIBG + I-131-MIBG x 1 PD FUORI PROTOCOLLO I-131-MIBG x 2 RP Paziente senza Fratello HLA Identico NST Paziente con Fraterllo HLA Compatibile RC Auto TMO Paziente senza Fratello HLA Identico NST Paziente con Fratello HLA Compatibile RC o RP Auto TMO

143 Farmaco Attività Fase di studio Efficacia TNP 470: Antiangiogenetico CEP 751: Derivato dellidolocarbazolo inibitore di Trk Tirosin Kinases Family Liposomi: Topotecan: MoAb Anti-GD2: Imatinib (STI-571): Neuroblastoma Nuovi Farmaci in Studio


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