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Lipid droplet (L) of a dead adipocyte macrophages (M) disrupted basal membrane (BM) cytoplasmic remnants (CR) cell debris (CD) Cinti et al, J Lipid Res.

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1 lipid droplet (L) of a dead adipocyte macrophages (M) disrupted basal membrane (BM) cytoplasmic remnants (CR) cell debris (CD) Cinti et al, J Lipid Res 2005

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3 Visceral and Subcutaneous Adipose Tissue Volumes Are Cross-Sectionally Related to Markers of Inflammation and Oxidative Stress The Framingham Heart Study Pou CM et al, Circulation,

4 T. Adiposo Infiltrato di macrofagi SOVRACCARICO ENERGETICO Infiammazione Ipossia Apoptosi Stress RE I N S U F F. A D I P. LIPOTOSSICITÀ STRESS OSSIDATIVO FFA ADIPOCHINE

5 MECCANISMI ADATTATIVI E MALADATTATIVI DELLINSUFFICIENZA ADIPOCITARIA Sovraccarico (p. es.) Ipertensione Riduz. di funzione Deficit di pompa Conseguenze dirette Astenia, Riduz. Attiv. fisica Meccanismi (mala)adattativi RAAS, Catecolamine Riten. Idrosalina, Tachicardia Danno tissutale Dilatazione e fibrosi Sovraccarico (p. es.) Calorico,Obesità Riduz. di funzione Deficit di effetto tampone Conseguenze dirette Lipotoss.; Insulino-res. Meccanismi (mala)adattativi Insulina, Adipochine Più Obes e Ins. Res. Danno tissutale Infiammazione e ateroscl. INSUFFICIENZA CARDIACA INSUFFICIENZA ADIPOCITARIA

6 INSULINO-RESISTENZA LIPOTOSSICITÀ STRESS OSSIDATIVO INFIAMMAZIONE DIABETE DISFUNZIONE ENDOTELIALE ATEROSCLEROSI INFIAMMAZIONE ADIPOCHINE FFA ADIPOCHINE

7 SINDROME METABOLICA IDF CONSENSUS 2005 OBESITÀ CENTRALE M F Europidi Asiatici Cinesi Giapponesi OBESITÀ CENTRALE M F Europidi Asiatici Cinesi Giapponesi più almeno 2 tra i seguenti criteri: Trigliceridi: >150 mg/dl HDL-C: <40 (M) < 50 (F) mg/dl Pressione arteriosa: > 130 Sist. oppure > 85 mmHg Diast. oppure terapia ipotensivante Glic. a digiuno: >100 mg/dl 1° International Congress on Prediabetes and the Metabolic Syndrome, Berlin 14/4/2005

8 MICRO- ALBUMINURIA Lipolisi Insulina PAI-1 IL-6 Resistina TNF-α Adiponectina VLDL ApoB PCR Glucosio FFA Glucosio RAS STRESS OSSIDATIVO DIABETEDIABETE INSULINO - RESISTENZA NAFLD NASH IFG IGT Insulina INSULINO- RESISTENZA

9 MICRO- ALBUMINURIA Lipolisi Insulina PAI-1 IL-6 Resistina TNF-α Adiponectina VLDL ApoB PCR Glucosio FFA Glucosio RAS STRESS OSSIDATIVO DIABETEDIABETE INSULINO - RESISTENZA NAFLD NASH IFG IGT Insulina

10 TERAPIA

11 Terapia farmaco- logica Modifi- cazioni del comporta- mento Attività fisica Nutrizione equili- brata Trattamento integrato Moderata riduzione di peso (5-10%) a lungo termine

12 Modificazioni del peso = - Terapia comportamentale Attività Fisica Metabolismo Basale Termogenesi Farmaci Dieta Farmaci Modificazione dello stile di vita Chirurgia

13 Obiettivi della perdita di peso I soggetti con Obesità e Sovrappeso che fanno parte di un programma ben articolato possono ottenere una perdita di peso pari al 10% del peso iniziale, valore che può essere mantenuto per 1 o più anni. Evidenza di Categoria A Linee guida NIH (NHLBI-NIDDK), LIGIO, 1999

14 Riduzione del rischio cardiovascolare già con un dimagrimento del 10-15% (Albu J. et al., Diab Rev 3:2, , 1995) Aumento di colesterolo HDL con un dimagrimento del 5-10% (Schwartz, R.S. Metabolism 36: , 1987) Miglioramento della sensibilità insulinica, del compenso glicemico, riduzione della terapia ipoglicemizzante con una diminuzione del 5-10% del peso corporeo in pz. obesi e diabetici (Wing R.R. et al., Archiv Intern Med 151:97-102, 1991) Evidenze dei benefici della perdita di peso

15 Terapia Dietetica Le diete ipocaloriche (LCD) sono raccomandate per la perdita di peso in pazienti sovrappeso ed obesi. Evidenza di Categoria A Linee guida NIH (NHLBI-NIDDK), 1998Linee guida NIH (NHLBI-NIDDK), LIGIO, 1999

16 Le diete ipocaloriche possono ridurre il peso corporeo totale in media dell8 percento, e possono aiutare nella riduzione del tessuto adiposo addominale in un periodo di 6 mesi. Evidenza di Categoria A Terapia Dietetica Linee guida NIH (NHLBI-NIDDK), LIGIO, 1999

17 Dieta Ipocalorica (LCD) Kcal die composizione modificata per ridurre i fattori di rischio cardiovascolari (colesterolo, ipertensione) perdita di peso lenta ma progressiva Vantaggi

18 Deficit calorico BMI > 27 e < 35: Kcal die ~ 250 g /sett. ~ 10% BW /6 mesi BMI > 35: Kcal die ~ g /sett. ~ 10% BW /6 mesi

19 La riduzione dei grassi come parte di una dieta ipocalorica è un modo pratico per ridurre le calorie. Evidenza di Categoria A Deficit calorico Linee guida NIH (NHLBI-NIDDK), LIGIO, 1999

20 Dieta ricca di grassi scarso effetto termogenetico scarso effetto sullappetito scarso effetto saziante non modifica pasto successivo aumento dei depositi di grasso bilancio energetico positivo aumento introito calorico COSTO METABOLICO OBBLIGATORIO

21 SPESA ENERGETICA METABOLISMO BASALE EFFETTO TERMICO DEL CIBO ATTIVITÀ FISICA ~60% ~30% ~10% Componenti della spesa energetica

22 Effetto termogenetico degli alimenti proteine 20-30% EE lipidi 0-3% EE carboidrati 5-10% EE

23 Linee guida NIH (NHLBI-NIDDK), LIGIO, 1999 Composizione Nutrizionale per Una Dieta Ipocalorica Fibre g die Calcio mg die Cloruro di sodio< 100 mmol die (~2.4 g Na o 6 g NaCl) Carboidrati 55% o più delle calorie totali Proteine 15% delle calorie totali Colesterolo< 300 mg die Acidi grassi polinsaturi 7-10% delle calorie totali Acidi grassi monoinsaturi 10-15% delle calorie totali Acidi grassi saturi 8-10% delle calorie totali Grassi totali30% delle calorie totali Calorie kcal die in meno rispetto allintroito consueto Nutrienti Apporto raccomandato

24 Diete fortemente Ipocaloriche (VLCD) Kcal die composizione modificata per rimpiazzare i deficit proteici e vitaminici: g prot. die vitamine e sali minerali perdita di peso rapida Vantaggi Svantaggi non applicabilità a lungo termine

25 Efficacia dei regimi dietetici 36 pz. obesi/diabetici: I gruppo VLCD LCD II gruppo LCD 8 sett. 20° sett. p< kg kg 1 anno p n.s kg -6.8 kg Wing R.R. Diab Rev 1995

26 Formula di Harris-Benedict per il calcolo del metabolismo basale Maschi: 66 + (13.7 x kg + 5 x cm x anni) Femmine: (9.5 x kg x cm x anni )

27 Formula per il calcolo del metabolismo basale Maschi: (10x kg) Femmine: (7x kg)

28 Physical Activity Late 20th century urban life is a paradise of energy conservation at the level of the individual. People never need to run, they rarely need to walk, and they can often sit. IJO 1996;20:S1-S8

29 CALO PONDERALE Spesa energetica totale Massa magra fino al 30% del tot. Controllo adipostatico (leptina) che si oppone ai cambiamenti di peso Indotta da regimi ipocalorici proteolisi gluconeogenesi epatica. ESERCIZIO FISICO COME STRUMENTO PER LIMITARE LA PERDITA DI MASSA MAGRA

30 DIMINUZIONE DELLA MASSA MAGRA: RIMEDI Esercizio fisico: Aerobico (endurance) Aumenta la VO 2 max, migliora la fitness CV. Aumenta la spesa energetica tot. (ancora controverso se aumenti spesa energ. a riposo). Anaerobico (potenziamento) Aumenta la forza e la massa muscolare; il migioramento globale delle funzioni muscoloscheletriche fa aumentare lattività fisica spontanea.

31 ALLENAMENTO Frequenza cardiaca massimale = 220-età

32 EFFETTO DI DIETA + ESERCIZIO FISICO Pavlou et al. Am J Clin Nutr, % Peso - 20 (mesi) Es. fisico Solo dieta TRATTAMENTO FOLLOW-UP

33 STRATEGIA TERAPEUTICA Attività fisica Spontanea: 100 Kcal die Volontaria: Kcal/3-4 volte sett. (1 ora di corsa leggera = ca. 400 Kcal) American Heart Association Dietary Guidelines (2000) Raccomanda di svolgere regolare attività fisica (almeno Kcal/sett.)

34 CRONOLOGIA DEGLI INSUCCESSI FARMACOTERAPICI DELLOBESITÀ Farmaco Data Effetto Estratti tiroidei Dinitrofenolo Amfetamina Pillola arcobaleno (digitale, diuretico) Aminorex Fenfluramina + Fentermina Dexfenfluramina + Fentermina Ipertiroidismo Cataratta; neuropatia Dipendenza Morte Ipertensione polm. Valvulopatie

35 Aree tattili olfattive visive Area gustativa primaria Area gustativa secondaria Nucleo del tratto solitario Nucleo Paraventr. Ipotalamo Laterale Nucleo Arcuato Sistema nervoso simpatico 5HT NA DA

36 FARMACI ANORESSIZZANTI Noradrenergici (amfetamina, fentermina, dietilpropione, mazindolo, fenilpropanolamina) Serotoninergici (fenfluoramina, dexfenfluramina, fluoxetina) (sibutramina) Noradrenergici / Serotoninergici

37 RECENTI/ATTUALI FARMACI ANTI-OBESITÀ FarmacoBersaglioMeccanismoStatus Inibitori introito calorico ( anoressizzanti) FenfluraminaNeuroniserotoninerg. reuptake/ release Ritirato FenterminaNeuroninoradrenerg. reuptake Ritirato Fenfluramina Fentermina ( Fen / Phen) NeuroniSerot./noradr. reuptake/ release Ritirato DexfenfluraminaNeuroniserotoninerg. reuptake/ release Ritirato SibutraminaNeuroniserot./noradr. reuptake Approvato Inibitori assorbimento dei grassi OrlistatLipasi pancreatiche assorb. grassi Approvato

38 Meccanismo dazione: inibizione del re-uptake di noradrenalina e serotonina. Dose: mg/die in unica somministrazione SIBUTRAMINA

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40 FARMACI INIBENTI LASSORBIMENTO DEI GRASSI Inibitori delle lipasi gastriche e pancreatiche: Orlistat Deriva per idrogenazione dalla lipstatina, molecola estratta dal microrganismo Streptomyces toxyricini. Inibisce lassorbimento di circa il 30% dei grassi ingeriti.

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42 ORLISTAT

43 RIMONABANT Bloccante selettivo del recettore 1 degli endocannabinoidi (CB 1 ). Conclusa la fase III di sperimentazione.

44 RIMONABANT

45 NUOVE MOLECOLE IN FASE DI SPERIMENTAZIONE CLINICA Molecola FaseCasa Farmaceutica Axokine (CNTF) III Regeneron Leptina II Amgen CON AZIONE SUL SNC Rimonabant (CNR1 antagon.) III Sanofi-Synthelabo Bupropione II GlaxoSmithKline Topiramato III Johnson & Johnson INIBITORI DELLE LIPASI PANCREATICHE ATL-962 I Alizyme AGONISTI 3-ADRENERGICI SB (AZ-40140) II GlaxoSmithKline LY I Eli Lilly N-5984 I Nissin Kyorin Pharm. AGONISTI DEL RECETTORE-A DELLA CCK GI II GlaxoSmithKline AGONISTI DEL RECETTORE DELLA TIROXINA Agonisti TH-R- I Bristol-Myers Squibb

46 IPOTALAMO Nucleo Arcuato Meccanismi Effettori TRH MCH GABA altri NPY-R MC4-R Ipofisi: TSH altro Simpatico Parasimpatico MCH-R MC4-R CART-R Corteccia Ipotalamo Aree olfattorie TRH-R Barriera Emato-encefalica POMC ( MSH) CART NPY AgRP Leptina OB-R Stimoli oressizzanti Stimoli anoressizzanti

47 CHIRURGIA BARIATRICA Altri interventi non malassorbitivi GastroplasticaOrizzontaleGastroplasticaVerticale

48 Suppression of ghrelin production by the excluded stomach may be another mechanism of weight loss. Suppression of ghrelin production by the excluded stomach may be another mechanism of weight loss. Pories et al. reported 58%, 55%, and 49% loss of excess weight (defined as the patients weight minus the patients estimated "ideal" body weight) at 5, 10, and 14 years postoperatively. Pories et al. reported 58%, 55%, and 49% loss of excess weight (defined as the patients weight minus the patients estimated "ideal" body weight) at 5, 10, and 14 years postoperatively. A gastrojejunostomy produces a dumping syndrome if the patient ingests high-carbohydrate foods. A gastrojejunostomy produces a dumping syndrome if the patient ingests high-carbohydrate foods. Deficiencies of iron, calcium, thiamin, and vitamins A, C, D, and B 12 have been observed, and long-term supplementation is recommended Deficiencies of iron, calcium, thiamin, and vitamins A, C, D, and B 12 have been observed, and long-term supplementation is recommended Bypass gastrico Roux-en-Y (SRVG-RGB)

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