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Acido Zoledronico e metastasi ossee nel carcinoma prostatico Ospedale G. Tatarella- Cerignola (FG) U.O.C. Urologia Ospedale G. Tatarella- Cerignola (FG)

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Presentazione sul tema: "Acido Zoledronico e metastasi ossee nel carcinoma prostatico Ospedale G. Tatarella- Cerignola (FG) U.O.C. Urologia Ospedale G. Tatarella- Cerignola (FG)"— Transcript della presentazione:

1 Acido Zoledronico e metastasi ossee nel carcinoma prostatico Ospedale G. Tatarella- Cerignola (FG) U.O.C. Urologia Ospedale G. Tatarella- Cerignola (FG) U.O.C. Urologia Giovanni de CEGLIE Convegno regionale AUrO Puglia: Nuovo che avanza? Martina Franca, 26 novembre 2011 Convegno regionale AUrO Puglia: Nuovo che avanza? Martina Franca, 26 novembre 2011

2 Prevalenza di metastasi ossee nel carcinoma della prostata Alla diagnosi Coleman RE, Cancer 1997; 80: % In fase avanzata 70%

3 L impatto delle metastasi ossee nel carcinoma della prostata avanzato Coleman RE, Cancer 1997; 80: Prognosi: Sopravvivenza a 5 anni 25% Mediana di sopravvivenza: 40 mesi Prognosi: Sopravvivenza a 5 anni 25% Mediana di sopravvivenza: 40 mesi Tutti i pazienti Pazienti con performance status buono Pazienti con metastasi anche viscerali Pazienti con metastasi anche viscerali e performance status scadente Mesi

4 Sedi più frequenti di metastasi ossee nel carcinoma della prostata Sede di localizzazione (%) Crawford ED et al, 1994 IleoIschioRachide LS Rachide T CosteFemoreScapola

5 Le metastasi ossee nel carcinoma della prostata avanzato Le metastasi ossee interessano tipicamente la colonna vertebrale, la pelvi, torace e le ossa lunghe Sono principalmente osteoblastiche Diagnosi con rx, scintigrafia ossea, TAC e RMN Le metastasi ossee interessano tipicamente la colonna vertebrale, la pelvi, torace e le ossa lunghe Sono principalmente osteoblastiche Diagnosi con rx, scintigrafia ossea, TAC e RMN

6 Complicanze scheletriche correlate a metastasi ossee (SRE) Dolore Fratture patologiche Collassi/deformazioni vertebrali Compressione midollare – sequele neurologiche Necessità di chirurgia allosso Necessità di radioterapia allosso Ipercalcemia neoplastica Ipocalcemia (hunger syndrome) Higinbotham NL, Marcove RC. J Trauma Mundy GR, Martin TJ. Metabolism Carlin BI, Andriole GL. Cancer. 2000

7 Complicanze scheletriche correlate a metastasi ossee (SRE) Studio prospettico di 112 uomini con ca della prostata ormono-refrattario e metastasi ossee Incidenza cumulativa di SRE: 30% Incidenza annuale: 12% SRE più comuni: Collassi/deformazioni vertebrali 17.9% Collassi/deformazioni vertebrali 17.9% Fratture patologiche 8.9% Fratture patologiche 8.9% Compressione midollare 6.2% Compressione midollare 6.2% Studio prospettico di 112 uomini con ca della prostata ormono-refrattario e metastasi ossee Incidenza cumulativa di SRE: 30% Incidenza annuale: 12% SRE più comuni: Collassi/deformazioni vertebrali 17.9% Collassi/deformazioni vertebrali 17.9% Fratture patologiche 8.9% Fratture patologiche 8.9% Compressione midollare 6.2% Compressione midollare 6.2% Berruti A et al, J Urol 2001; 166:2023

8 Conseguenze delle complicanze scheletriche correlate a metastasi ossee Compromissione qualità di vita disabilità crescente ridotta mobilità perdita d indipendenza Peggioramento del performance status Necessità di interventi addizionali (chirurgia, radioterapia palliativa) Rischio di morte legato agli SRE

9 Le fasi del rimodellamento osseo normale Riassorbimento –I precursori degli osteoblasti rilasciano fattori che si legano ai recettori degli osteoclasti provocandone la differenziazione e lattivazione. Gli osteoclasti rimuovono il tessuto osseo creando una cavità di erosione Preparazione alla ricostruzione –Cellule mononucleate preparano la superficie ossea a nuovi osteoblasti per dare inizio alla costruzione di nuovo osso Neo-Formazione –Ondate successive di osteoblasti sintetizzano la matrice organica per sostituire losso riassorbito e riempiono la cavità con nuovo osso Fase di riposo –La superficie ossea viene rivestita da cellule appiattite. La fase di riposo perdura con ridotta attività cellulare fino a un successivo ciclo di rimodellamento Fase di riposo Riassorbimento Neo-formazione Preparazione alla ricostruzione Mundy GR. Bisphosphonates as cancer drugs. Hosp Pract. 1999; 34:81-94

10 Effetto della neoplasia sul rimodellamento osseo NormaleNormale OsteoporosiOsteoporosi Metastasi osteoblastiche Coupled and balanced Bone Coupled but imbalanced Bone Uncoupled and imbalanced Bone

11 Fasi della metastatizzazione di un tumore solido alle ossa

12 Metastasi osteoblastiche nel carcinoma della prostata Evidenza di spiccato riassorbimento osseo Studi istomorfometrici documentano nella maggior parte delle metastasi osteoaddensanti anche un sensibile aumento dellattività osteoclastica Il riassorbimento osseo ha luogo in sedi differenti dalla neoformazione e pertanto la neoformazione ossea non contribuisce alla resistenza dellosso Nelle urine dei pazienti con carcinoma della prostata i livelli dei marker di riassorbimento osseo sono elevati tanto quanto nei pazienti portatori di metastasi osteolitiche Berruti A et al, J Urol 2001; 166:2023

13 Losso diventa più fragile Il tumore trae alimento dallosso Favorita la crescita e lattivazione delle cellule metastatiche cellule metastatiche Osteolisi diffusa Lesioni osteo- addensanti tipiche TGF- PTHrP/ IL-6 GF non modificato TGF-, BMP IGFs, FGF Esaltata attività degli OSTEOCLASTI Esaltata attività degli OSTEOBLASTI Esaltata attività degli OSTEOCLASTI Esaltata attività degli OSTEOBLASTI Carcinoma della prostata. Il circolo vizioso tra cellule metastatiche e cellule dellosso

14 Generazioni di bisfosfonati 1 a generazione (non contenenti atomi di N) Etidronato (2 studi su carcinoma della prostata: nessun effetto riportato sul dolore) Clodronato (6 studi su carcinoma della prostata: minimi effetti sul dolore; nessun effetto sulla progressione della malattia) Tiludronato 2 a generazione (contenenti 1 atomo di N) Pamidronato (2 studi su carcinoma della prostata: minimi effetti sul dolore; nessun effetto sullindicenza di eventi scheletrici) Alendronato Ibandronato Risendronato Imidazol-bisfosfonati (2 atomi di N) Acido zoledronico (Zometa ® )

15 ZOMETA ® – Acido zoledronico Presenza nella struttura di un anello imidazolico (2 atomi di N) HO OH P P O O N N ZOMETA (acido zoledronico)

16 ZOMETA ® Potenza relativa dei bisfosfonati in vivo Green JR et al: J Bone Miner Res 1994; 9: Modello di ipercalcemia indotta da vit. D 3 nel ratto tiroidectomizzato e paratiroidectomizzato ClodronatoPamidronatoAlendronatoRisedronatoIbandronatoZOMETA Potenza relativa (pamidronato = 1) ,6 35,9 7,44 1,0 0,051

17 ZOMETA ® Attività sulle metastasi ossee del carcinoma della prostata Zometa inibisce la maturazione e la funzione degli osteoclasti e ne induce lapoptosi Zometa riduce il numero degli osteoblasti e inibisce la loro attività Ostacolata crescita e ridotta aggressività delle cellule metastatiche Soppressione dellesaltato riassorbimento osseo Modulazione dellattività osteoaddensante TGF- GF non modificato ZOMETA inibisce il release di citochine e di fattori di crescita dalle cellule dellosso

18 ZOMETA ® – Studio 039 Prevenzione delle complicanze scheletriche nel carcinoma della prostata Studio in doppio-cieco, controllato vs placebo Pazienti: 422 soggetti con ca. della prostata avanzato e almeno una metastasi ossea, con incremento dei livelli di PSA durante terapia ormonale Trattamenti: terapia antineoplastica di base + Zometa 4 mg (n = 214) o placebo (n = 208) per infusione e.v. di 15, ogni 3 settimane per 15 mesi Variabile primaria di efficacia: percentuale di pazienti con almeno una complicanza scheletrica nel periodo di osservazione Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2002;94:

19 ZOMETA ® – Studio 039 Prevenzione delle complicanze scheletriche nel carcinoma della prostata Caratteristiche dei pazienti in studio Zometa Placebo (n = 214)(n = 208) Età media (anni)7273 Precedenti eventi scheletrici (%): SI NO PSA al basale (ng/ml) Score composito di dolore osseo Creatinina sierica: Normale (< 1.4 mg/dl) Anormale ( 1.4 mg/dl) Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2002;94:

20 ZOMETA ® – Studio 039 Tempo di comparsa del 1° evento scheletrico Tempo mediano al 1° evento *p=0,011 Giorni dallinizio della terapia ZOMETAnon raggiunto 321 giorniPlacebo Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2002;94:

21 ZOMETA ® – Studio 039 Incidenza di eventi scheletrici in 15 mesi % pazienti con almeno 1 evento *p=0, % 33% 0 ZOMETA 4 mgPlacebo -25%* 60 Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2002;94: %

22 ZOMETA ® – Studio 039 Incidenza di eventi scheletrici in 15 mesi % pazienti con almeno 1 frattura patologica ZOMETA 4 mgPlacebo -36%* *p=0,011 30,8% 19,8% Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2002;94:

23 ZOMETA ® – Studio 039 **valutazione su 15 mesi N. medio di eventi/paziente/anno** 0, ,8 0 ZOMETA 4 mgPlacebo -46%* 1,49 1,5 *p=0,006 Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2002;94:

24 Time to First Skeletal Related Event nnnnnnn Zol 4 mg Placebo Saad F. J Natl Cancer Inst (11): Median, daysp value ZOMETA ® 4 mg Placebo321

25 ZOMETA ® – Studio 039 Riduzione dei markers di riassorbimento osseo Rapporto Telopeptide N /creatinina nelle urine ZOMETA (n=214) Placebo (n=208) % Variazione rispetto al basale Mesi dallinizio dello studio 1 *p=0,001 vs Placebo * * * ** * Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2002;94:

26 ZOMETA ® – Studio 039 Riduzione dei markers di neoformazione ossea Fosfatasi alcalina ossea nel siero ZOMETA (n=214) Placebo (n=208) *p=0,001 vs Placebo % Variazione rispetto al basale Mesi dallinizio dello studio 1 * * * * * * Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2002;94:

27 ZOMETA ® – Studio 039 Controllo della sintomatologia dolorosa Variazione dello score composito di dolore* *A score più elevato corrisponde dolore più intenso ZOMETA 4 mg Placebo p=0,003 Mesi dello studio p=0,030 Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2002;94:

28 ZOMETA ® – Studio 039 Tollerabilità: eventi avversi comparsi durante lo studio (nel 15% dei pazienti) % ZometaPlacebo Evento(n = 214)(n = 208) Nausea3637 Stipsi Fatigue Anemia Mialgia Dolore osseo Vomito Debolezza Anoressia Reazione febbrile Edema arti inferiori Capogiri Diarrea Riduzione ponderale

29 Osteonecrosis of the Jaw Few literature reports before –Most often reported: osteoradionecrosis (ORN) following head and neck radiation (reported incidence from 0.4% to 8.2% 4) Since 2003, a growing number of cases of ONJ have been reported in patients who had not been treated with H&N radiation therapy A common finding among these patients was the active treatment with bisphosphonates (BPs) an association between BPs exposure and ONJ has been described 1. Winer et al. J Am Dent Assoc. (1972) 2. Schwartz. Head Neck Surg. ( 1982) 3. Sung et al. Spec Care Dent. (2002) 4. Reuther et al. Oral Max Surgery. (2003)

30 Reduced osteoclastic activity in an area where bone remodeling is critical for bone healing and survival Alteration of vascular supply resulting in ischemia and necrosis of the bone Direct antiangiogenic effect of bisphosphonates: – Significant decrease in circulating levels of VEGF in MBC (pamidronate) * – Inhibition of endotelial cell function in vitro and in vivo (clodronate, risedronate, ibandronate, and zoledronic acid) ° – Inhibition of vessel sprouting in chick embryo model (zoledronic acid) ^ ONJ has been described almost exclusively after exposure to nitrogen-containing bisphosphonates (more potent) ONJ: Pathogenesis * Santini et al: Clin Cancer Res 2002; ° Fournier et al, Cancer Res 2002; ^ Wood et al J Pharmacol Exp Ther, 2002

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32 Conclusioni Le metastasi ossee sono manifestazioni frequenti nei pazienti con ca della prostata avanzato (70%) Gli eventi scheletrici correlati alle metastasi ossee (SRE) sono complicanze serie delle metastasi ossee e end-point nei trial clinici. Gli eventi scheletrici correlati alle metastasi ossee (SRE) sono debilitanti, dolorose ed impattano negativamente sulla qualità della vita e sulle normali attività quotidiane. Le metastasi ossee sono manifestazioni frequenti nei pazienti con ca della prostata avanzato (70%) Gli eventi scheletrici correlati alle metastasi ossee (SRE) sono complicanze serie delle metastasi ossee e end-point nei trial clinici. Gli eventi scheletrici correlati alle metastasi ossee (SRE) sono debilitanti, dolorose ed impattano negativamente sulla qualità della vita e sulle normali attività quotidiane.

33 ZOMETA ® – Studio 039 Conclusioni Riduce del 25% la quota di pazienti con almeno un evento scheletrico Riduce del 36% la quota di pazienti con almeno una frattura patologica Ritarda significativamente la comparsa del 1° evento scheletrico (almeno di 100 giorni) Riduce in modo significativo la morbidità scheletrica Controlla la sintomatologia dolorosa Sopprime in modo marcato i markers di riassorbimento e neoformazione dellosso Ha un buon profilo di tollerabilità Unimportante terapia addizionale per il carcinoma della prostata

34 ZOMETA ® – Studio 039 Conclusioni Zometa è il primo bisfosfonato che ha dimostrato efficacia nelle complicanze scheletriche in pazienti con carcinoma prostatico Riduce le complicanze scheletriche e ne ritarda la comparsa

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