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Quali prospettive hanno aperto i farmaci intelligenti nella terapia dei linfomi e dei mielomi? UF di Ematologia Università degli Studi di Firenze LA GESTIONE.

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1 Quali prospettive hanno aperto i farmaci intelligenti nella terapia dei linfomi e dei mielomi? UF di Ematologia Università degli Studi di Firenze LA GESTIONE DELLE MALATTIE ONCOEMATOLOGICHE: DIAGNOSTICA E NUOVE TERAPIE Pistoia 29 Ottobre 2011 Prof. Alberto Bosi

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3 CLASSIFICAZIONI dei LINFOMI ClassificazioneAnniCriteri Rappaport Lukes & Collins Working Formulation REAL & WHO morfologia fenotipo morfologia fenotipo clinica morfologia fenotipo clinica genotipo

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5 Frequenza dei sottotipi di LNH nelladulto Armitage JO, et al. J Clin Oncol 1998; 16: Follicolare (22%) Diffuso a grandi cellule B (31%) Linfocitico a piccole cellule (6%) Mantellare (6%) A cellule T periferiche (6%) A cellule della zona marginale, MALT (5%) Altri sottotipi con frequenza <2% (9%) A cellule B della zona marginale, nodale (1%) Linfoplasmocitico (1%) Linfomi compositi (12%)

6 Epidemiologia del LNH Lincidenza è aumentata rapidamente negli ultimi anni nel mondo occidentale > nuovi casi/anno in Europa Incidenza maggiore negli uomini rispetto alle donne Lincidenza standardizzata per letà è stata: - Uomini 14,03 per Donne 9,19 per Età media 65 anni

7 The increasing incidence of NHL during the second half of the 20 th century Denmark

8 Has the increase in NHL incidence stopped? Sandin et al., 2006

9 Casi di linfoma diagnosticati dal 2005 ad oggi ANNOTOTALEHODGKINNON HODGKIN

10 Etiology (Professional exposure) Specific chromosomal alteration in the peripheral blood of pesticide applicators: higher frequency of chromosomal breaks involving band 18q21 in men who applied only herbicides compared with controls; higher frequency of rearrangements and breaks involving band 14q32 in men who applied herbicides, insetticides and fumigants, compared with controls (Gary et al., Cancer Epidemiol Biomark Prev 1996) t(14;18) positive NHL was associated with agricultural exposures: dieldrin, lindane, atrazine and fungicides. (Schroeder et al., Epidemiology 2001)

11 Etiology (Professional exposure) A review of 70 occupational cohort studies addressing the B cell cancer risk in 9 major industrial categories has suggested a pattern of B cell cancer elevations in the rubber and general chemical industries but no consisten patterns in petroleum production/distribution or petrochemical production. (Bukowshy et al., J Toxicol Envirion Health 2003)

12 Future perspectives about family history of Hemopoietic malignancy and risk of lymphoma Positive association between family history of hemopoietic cancer and risk of malignant lymphoma. The increase of relative risk estimated to be about two-fold for both non Hodgkin and Hodgkin lymphomas. The particular genes that account for the increased genetic risk of lymphomas and other enviromental factors, with which they may interact, remain to be identified. (Chang ET et al., JNCI 2005)

13 LNH ed Età Un terzo dei casi di LNH si osserva in pz di età > 70 anni LNH aggressivo mostra un picco di incidenza nel sottogruppo di pz di età > 60 anni Nei prossimi aa nei Paesi Occidentali è atteso un raddoppiamento di nuovi casi di LNH in pz di età > 65 aa

14 PRECURSOR B-CELL GC PLASMA CELL PTLD BL PEL AIDS-NHL EBV HHV8 HL EBV LYMPHNODE NK ATLL HTLV1 PTCL EBV Nasal EBV PRECURSOR T-CELL VIRUS ASSOCIATED LYMPHOID MALIGNANCIES c-MYC

15 FISIOPATOLOGIA MOLECOLARE dei LINFOMI NON-HODGKIN Fisiopatologia molecolare Patogenesi Prognosi Identificazione di nuove entita nosologiche Monitoraggio Diagnosi

16 MECCANISMI di LINFOMAGENESI EZIOLOGIAPATOGENESIFENOTIPO Attivazione di proto-oncogeni Inattivazione di geni onco-soppressori proliferazione apoptosi differenziazione ? (90 %) virus (5-10 %) immunodeficit (1-5 %) pesticidi (0.5-1 %)

17 FISIOPATOLOGIA MOLECOLARE dei LINFOMI NON-HODGKIN Fisiopatologia molecolare Patogenesi Prognosi Identificazione di nuove entita nosologiche Monitoraggio Diagnosi

18 AGOASPIRATO LINFONODALE insufficiente per iniziare una chemioterapia antiblastica può alterare la architettura strutturale del linfonodo e rendere quindi problematica la diagnosi sulla successiva biopsia elevata percentuale di falsi negativi inadeguato ai fini della precisazione classificativa del linfoma NO!!!!

19 fresco inclusione Gene profiling Tissue microarray FISH Citogenetics Flow Cytometry Molecular diagnosis Histology Biopsy Lymph node Laboratory Proteomics

20 Linfoma Linfoadenopatie, splenomegalia Sintomi/Segni dorgano Organi linfoidi periferici Organi non linfoidi Sintomi sistemici (sintomi B) Febbre, calo ponderale, sudorazioni notturne Insufficienza midollare Rilascio di citochine Midollo osseo MANIFESTAZIONI CLINICHE dei LINFOMI

21 La curva di sopravvivenza è diversa per i LNH indolenti ed aggressivi Sopravvivenza globale (%) Anni LNH indolente (es. Linfoma follicolare) LNH aggressivo (es. Linfoma diffuso a grandi cellule B) The Non-Hodgkins Lymphoma Classification Project. Blood 1997; 89:

22 Ag Ac Biologia molecolare Analisi immunoistochimica Esame clinico Diagnosi integrata dei linfomi Esame microscopico morfologico

23 Quando sospettare un linfoma ed avviare il paziente alla biopsia linfonodale? presenza di sintomi sistemici non altrimenti spiegabili linfoadenopatia persistente (oltre 4 settimane) di dimensioni > 1.5 cm, in assenza di cause locali o infettivologiche sistemiche incremento volumetrico di una o più linfoadenopatie nello spazio di poche settimane comparsa di nuove linfoadenopatie alterazione dei parametri di laboratorio (anemia, linfocitosi, LDH) non altrimenti spiegabile impegno mediastinico a Rx standard del torace

24 Immagine TAC di numerosi linfonodi ingranditi in sede addominale in corso di linfoma non HDG

25 Immagine TAC di imponente adenomegalia mediastinica in corso di linfoma linfoblastico T

26 Immagine TAC di adenomegalia mediastinica in corso di linfoma non Hdg follicolare

27 Effetti della ostruzione della cava superiore in linfoma non Hdg

28 Slargamento mediastinico in linfoma non Hdg T

29 Quando sospettare un linfoma in assenza di linfoadenopatie superficiali? presenza di sintomi sistemici (febbricola, sudorazioni notturne, calo ponderale, prurito) non altrimenti spiegabili alterazione dei parametri di laboratorio (anemia, linfocitosi, LDH, eosinofilia) non altrimenti spiegabile impegno mediastinico a Rx standard del torace Linfoadenopatie addominali visualizzate ad ecografia

30 ACCERTAMENTI DI LABORATORIO esame emocromocitometrico completo, con formula ed osservazione dello striscio al microscopio tests sierologici (HIV, EBV, CMV, toxoplasmosi) non specifici VES LDH ß2-microglobulinemia Elettroforesi proteine -> IF se picco monoclonale Dosaggio Ig specifici

31 Esame obiettivo Ricerca dei sintomi B Rx torace standard TC total body Biopsia osteomidollare STADIAZIONE dei LINFOMI (i) Febbre Calo ponderale > 10 % Sudorazioni notturne

32 STADIAZIONE dei LINFOMI (ii) A: assenza di sintomi sistemici B: presenza di sintomi sistemici

33 LINFOMI INDOLENTI Predominante inibizione dellapoptosi Bassa frazione proliferativa e lenta crescita Decorso indolente anche in assenza di terapia Difficilmente eradicabili con terapia convenzionale Linfoma follicolare Linfomi MALT/marginali Linfoma linfocitico/B-LLC Linfoma linfoplasmocitoide

34 Trattamento attuale dei LNH indolenti Watch and wait Radioterapia esterna Polichemioterapia Analoghi delle purine: - Fludarabina fosfato Anticorpi monoclonali: - Rituximab Witzig TE, et al. J Clin Oncol 1999; 17 (12): Vose JM, Ann Oncol 1996; 7 (suppl 6): S13-S19 Zinzani PL, Semin Oncol 2005; 32 (1 suppl 1): S4-S10

35 LINFOMI AGGRESSIVI Predominante aumento della proliferazione cellulare Alta frazione proliferativa e rapida crescita Decorso tumultuoso in assenza di terapia Potenzialmente eradicabili con terapia convenzionale Linfoma diffuso a grandi cellule Linfoma di Burkitt Linfoma mantellare

36 STORIA MOLECOLARE DEI LINFOMI RESISTENZA REMISSIONE PARZIALE DIAGNOSI REMISSIONE CLINICA COMPLETA terapia REMISSIONE MOLECOLARE

37 MONITORAGGIO MOLECOLARE della MALATTIA MINIMA RESIDUA nei LINFOMI FOLLICOLARI BCL-2 Ig 1 anni Disease-free Survival BCL-2/Ig positivi p = BCL-2/Ig negativi N Pos H2OH2O

38 Stomaco gastrite follicolare Tiroide Tiroidite di Hashimoto Ghiandola salivare Sindrome di Sjögren Cute tessuto linfoide associato alla mucosa: MALT (ACQUISITO) MALT Nativo Intestino Placche di Peyer Polmone: polmonite interstiziale linfocitaria

39 Initial primary non-GI MALT lymphoma locations

40 Factors associated with acquired MALT Helicobacter pylori Helicobacter Heilmanii Chronic infection / inflammation Borrelia Burgdorferi Chlamydia psittaci Autoimmune conditions: Sjögrens Syndrome Hashimotos Thyroiditis

41 Etiopathogenesis Inflammation Organization of lymphoid tissue t(11;18) + H. pylori (stomach) Autoimmune process (Sjogren - parotid; Hashimotos - thyroid) ?Self-antigens (other parts of the body) Antigenic stimulus t(11;18) - Extranodal Marginal Zone Lymphoma MALT Lymphoma

42 Immunophenotype Positive for: CD20, CD79a, bcl-2 protein CD43 CD23, CD35 in frozen tissues IgM, less often IgA or IgG Negative for: CD5 CD10 and bcl-6 cyclin D1

43 GASTRIC LYMPHOMA EUS image of thickened second layer (arrowhead) and a hypoechoic mass in the second to third layers (arrows). Endoscopic view of the greater curvature of the gastric body showing a polypoid nodule surrounded by diffuse granular mucosa with an indefinite margin.

44 Espressione del CD20 nello sviluppo delle cellule B Cellula staminale pluripotente Cellula staminale linfoide Cellula pre-B Cellula BCellula B attivata Plasma cellula Midollo OsseoSangue, linfa CD20

45 Magic Bullet (Paul Erlich, 1908)Magic Bullet (Paul Erlich, 1908) Anni 80: la ricerca sugli anticorpi monoclonali ad uso terapeutico oncologico si impone come hot issueAnni 80: la ricerca sugli anticorpi monoclonali ad uso terapeutico oncologico si impone come hot issue 1997: Il Rituximab, anticorpo chimerico umano- murino anti CD20 è il primo di questi farmaci ad essere approvato dalla FDA1997: Il Rituximab, anticorpo chimerico umano- murino anti CD20 è il primo di questi farmaci ad essere approvato dalla FDA Nellarco di un decennio il Rituximab ha rivoluzionato il trattamento e loutcome di molte neoplasie linfoidi B.Nellarco di un decennio il Rituximab ha rivoluzionato il trattamento e loutcome di molte neoplasie linfoidi B.

46 CD20 Drug CD20 C

47 murino chimerico chimerico umanizzato umanizzato umano umano coniugato bi-specifico bi-specifico

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49 Il CD20 è il bersaglio ideale per la immunoterapia e la radioimmunoterapia Antigene CD20: - Bersaglio comprovato per i linfomi - Espresso solo dalla linea cellulare B - Non entra nel circolo sanguigno - Non è modulato dal legame con lanticorpo 90 Y Cellula B maligna Antigene CD20 Ibritumomab Tiuxetano Zevalin ®

50 Linfomi MALT della congiuntiva e dellorbita. CRIOTERAPIA INTERFERONE IMMUNOTERAPIA MONOCHEMIOTERAPIA IMMUNOCHEMIOTERAPIA

51 MegaCHOEP and Rituximab Glass et al. EBMT 2006 EFS with Rituximab without Rituximab p=0.013 Time (years) n=64 n=29 n=93 DLBCL

52 MoAbPhaseEfficacy Ofatumumab I/II Dose (ORR): 300 mg (63%), 500 mg (33%), 700 mg (20%), 1000 mg (50%) II ORR: 11%, 6-mo PFS in 116 patients with rituximab-refractory FL VeltuzumabI/II IV administration: ORR: 44%; CR: 27% DOR in patients with FL: 19.7 mos Subcutaneous administration: ORR: 53% CR: 20% in patients with indolent NHL OcrelizumabI/IIORR: 38%; PFS: 11.4 mos in patients with FL GA101II Low dose (400 mg; n = 18): 17% ORR High dose (1600/800 mg; n = 22): 55% ORR Novel Anti-CD20 MoAbs for Relapsed/Refractory Indolent NHL

53 Alternative monoclonal antibodies are under development to –Target distinct CD20 epitopes or non-CD20, B-cell surface markers –Kill lymphoma cells through antibody-dependent cytotoxicity or complement-mediated cytotoxicity Potential therapeutic advantages to novel antibodies –Overcome intrinsic resistance to rituximab or other agents –Additive or synergistic effects when combined with other antibodies or therapeutic agents TargetMonoclonal Antibody CD20Ofatumumab, IMMU-106, ocrelizumab, GA101, AME-133v, PRO CD22Epratuzumab, inotuzumab ozogamicin Leonard JP, et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010;2010: Teeling JL, et al. Blood. 2004;104: Novel Antibody-Based Therapies for FL

54 MIELOMA MULTIPLO. STORIA NATURALE Malattia neoplastica delle plasmacellule rappresenta l1% dei tumori e il 10 % delle neoplasie ematologiche. Incidenza Annuale 4 X Età media alla diagnosi : 66 anni ( 20-92) 10% 40aa 2% < 30 aa Sopravivenza a 5 anni 31% 10 anni 10% 20 anni 4%

55 MM Ematologia Firenze Nuove diagnosi

56 Myeloma bone pathology

57 Presente in circa 70% pazienti alla diagnosi, nella quasi totalità in ricaduta Può interessare tutte le ossa, per lo più colonna vertebrale e ossa piatte, sedi di mielopoiesi Lesioni osteolitiche, osteoporosi e quadri misti Condiziona fortemente la qualità di vita dei pazienti (dolore, rischio di complicanze quali fratture patologiche, crolli vertebrali, compressione midollare) Possibilità di sviluppo extra- osseo PATOLOGIA SCHELETRICA

58 Pattern osteolitico Alterato nel 60-70% dei pazienti circa Osteolisi circoscritte senza sclerosi periostale, osteopenia, quadri misti Evidenza delle lesioni solo quando la massa ossea è ridotta di almeno il 50% Possibile sottostima delle lesioni per incapacità di identificare lesioni piccole e basso potere risolutivo nella colonna vertebrale Pattern osteoporotico RX SCHELETRO

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60 Principi di trattamento No evidenza che un trattamento precoce allunghi la sopravvivenza Il trattamento deve essere iniziato per malattia sintomatica (CRAB) È importante la terapia di supporto –Adeguata idratazione –Trattare le infezioni prontamente –Bifosfonati reducono le complicanze scheletriche –anemia risponde ad eritropoeitina

61 STRATEGIE TERAPEUTICHE Quando iniziare la terapia? La terapia va iniziata in presenza di MM sintomatico, cioè in presenza di danno dorgano

62 La terapia è modellata in base alletà Pazienti anziani (> 65 anni): chemioterapia a dosi convenzionali con laggiunta dei nuovi farmaci diretti contro il microambiente midollare Pazienti giovani< 65 anni: chemioterapia ad alte dosi con trapianto di progenitori emopoietici (autologhi o allogenici) ed aggiunta dei nuovi farmaci diretti contro il microambiente midollare STRATEGIE TERAPEUTICHE

63 Progress in the treatment of MM over the past 40 years MelphalanFrom 1980s Myeloablation + ASCT 2000s Tandem ASCT 1999 First report on thalidomide 1962 Prednisone + melphalan Lenalidomide 2008; Bortezomib 2009 first line >65yrs 1990s Supportive care March/April 2005 Bortezomib approved for second-line in USA & Europe 1986 First report on ALLO HSCT

64 Mieloma Multiplo Trapianti Allogenici (n=876)

65 Allo-BMT Età 30% Donatori HLA-comp.: 5-10%Probabilità di RC: 60% RFS: 45-50%a 5 a.Graft-vs-M (linfociti T e NK) Fattori favorevoli: 1 sola linea di terapia precedente Stadio I (D-S) sesso femminile ß2m bassa Indicazioni: alterazioni del cr. 13 (doppio ABMT inefficace), cr 17p rec./PD dopo ABMT

66 Nuovi Farmaci in MM Talidomide Bortezomib Lenalidomide Pomalidomide Inibitori di istonedeacetilasi: LBH 589 Inibitori degli Chaperoni: Tanespemicina

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68 I nuovi farmaci hanno bersagli mirati plasmacellula mielomatosa cellule stromali cellule endoteliali citochine e fattori di crescita Signalling pathways

69 Richardson, P. et al. J Clin Oncol; 22: Meccanismi di azione della Talidomide e dei suoi analoghi

70 Mesi Proporzione Durata della Remissione MPT versus MP MPT MP

71 MPT Sola terapia orale Nessun limite di età Risposte Complete aumentate dal 5% al 30% Remissione prolungata da 18 a 30 mesi Sopravvivenza globale ??

72 Il meccanismo di azione della lenalidomide rimane scarsamente compreso La lenalidomide permette la formazione di sinapsi immunologiche da parte di linfociti T soppressi sia nella LLC che nel linfoma follicolare Antiangiogenetico, microambiente, antiproliferativo diretto, NK, e T-regs List AF. N Engl J Med. 2007;357: Ramsay AG, et al, J Clin Invest. 2008;118: Lenalidomide

73 Ciechanover A, et al. Cell. 1984;37: Yewdell JW, et al. Nat Rev Immunol. 2003;3: Degradazione di proteine anomale Proteine non assemblate/mutate/ma l ripiegate Maggior concentrazione nelle cellule neoplastiche 2. Riciclo di proteine a breve emivita 30% delle proteine ha emivita < 10 minuti Coinvolto nel ciclo cellulare/sopravvivenza/crescita/differ enzazione/riparazione del DNA 3. Ruolo nella processazione antigenica/immunoprote osomi 3 distinte subunita catalitiche inducibili (IFN /TNF) 1i, 2i and 3i Genera peptidi di classe I proteosomi/cell to 2 x 10 6 proteine/min - rinnovato al giorno il 5% delle proteine! Proteina 26S Proteosoma Amino acidi Ubiquitina E1, E2, E3 ADP ATP Ub Inibitori della via di ubiquitinazione proteosomica

74 Improving Survival at 2 Years VMP, Rd, MPR, etc. Thal/Dex or VAD + SCT MPT MP

75 The Role of Bortezomib, Thalidomide and Lenalidomide in the Management of Multiple Myeloma: An Overview of Clinical and Economic Information Messori, Andrea; Maratea, Dario; Nozzoli, Chiara; Bosi, Alberto Pharmacoeconomics., POST AUTHOR CORRECTIONS, 19 February 2011

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77 Bartolozzi BBartolozzi B, Nozzoli C, Pandolfo C, Antonioli E,Nozzoli CPandolfo CAntonioli E Guizzardi GGuizzardi G, Morichi R, Bosi A.Morichi RBosi A

78 Trapianto Talidomide Velcade Mieloma Multiplo Revlimid


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